생화학분자생물학회

Dual Role of WISP1 in maintaining glioma stem cells and tumor-supportive macrophages in glioblastoma

정혜진 (선문대학교 건강보건대학 제약생명공학과)

신경교종 줄기세포 (glioma stem cell; GSC)는 종양 미세 환경에서 다른 세포와 활발히 상호 작용하여 교모세포종 (glioblastoma; GBM)의 악성 진행을 촉진한다. Tumor-supportive M2 macrophage (M2 TAM)는 교모세포종의 미세 환경에 풍부하게 존재하며, IL-6와 같은 사이토카인들을 공급함으로써 종양의 성장을 촉진하여 종양 미세 환경의 면역 억제 역할을 담당하고 있다. Wnt/β-catenin 신호 전달은 신경교종 줄기세포에서 고도로 활성화되어 악성 형질 전환 및 종양 진행을 촉진하는 것으로 알려져 있으나, 교모세포종에서 종양 성장을 촉진하는 Wnt/β-catenin 신호 전달 방법은 완전히 이해되지 않은 상황이다. 따라서, 본 논문의 연구자들은 Wnt/β-catenin 유도 분비 단백질의 발현을 분석하였고, 그 결과 Wnt-induced signaling protein 1 (WISP1)이 정상 뇌와 비교하여 교모세포종에서 유일하게 고도로 발현된 유전자라는 사실을 발견하였다. 또한, 신경교종 줄기세포는 WISP1을 분비하여 GSC와 M2 TAM의 생존을 촉진함으로써 친 종양 미세 환경을 조성하였다. 게다가, WISP1의 발현 억제는 GSC 유지를 현저하게 억제하고 주위 M2 TAM을 감소시켜 교모세포종 성장을 강력하게 억제하였다. 특히, 신경교종 줄기세포에 의해 분비된 WISP1이 자가 분비 루프를 통해 GSC의 세포 증식 및 자가 재생을 촉진한다는 것을 밝혀내었다. 또한, in vivo 실험을 통해 WISP1의 발현 억제가 종양의 성장을 현저하게 감소시키는 것을 보여줌으로써, WISP1이 교모세포종에서 GSC-유도된 종양 성장을 촉진시키는데 필수적인 역할을 함을 입증하였다. 한편, WISP1이 인테그린 α6β1에만 결합을 하며, AKT의 활성화를 통해 autocrine 및 paracrine 방식에 의해 GSC와 M2 TAM을 유지함을 새롭게 밝혀내었다 (그림 1). 게다가, β-catenin의 억제제인 carnosic acid (CA)에 의한 Wnt/β-catenin-WISP1 신호 전달의 억제가 GSC 유지를 방해하고 M2 TAM 생존을 손상시켜 교모세포종 성장을 강력하게 억제함을 보여주어, 이러한 경로를 표적하는 전략을 통해 효과적으로 교모세포종 치료를 개선할 수 있음을 시사하였다.

논문출처: Nat Commun. 2020;11(1):3015. Published 2020 Jun 15. doi:10.1038/s41467-020-16827-z

저자: Tao W, Chu C, Zhou W, et al.