생화학분자생물학회

Molecular Neurobiology Laboratory

임정훈

KAIST 생명과학과

[연구실 소개]

저희 분자신경생물학 연구실에서는 인간유래 유도만능줄기세포(iPSC)와 섬유아세포(fibroblast)의 신경분화 모델을 활용하여 리보솜 정체와 충돌, 그로 인한 단백질 번역 품질 관리와 번역 스트레스의 신호 전달이 어떻게 신경발달, 신경질환 및 노화를 제어하는지 관심을 가지고 연구하고 있습니다. 리보솜은 mRNA의 유전암호를 아미노산 서열로 번역하는 세포소기관으로, 세포는 리보솜을 중심으로 번역 속도를 조절함으로써 단백질의 양적 발현(quantity control) 뿐만 아니라 단백질 번역 산물의 기능적 구조와 안정성 등 질적 발현(quality control)을 종합적으로 제어합니다. 유전자 발현 과정에서 비정상적으로 생성된 mRNA가 단백질 번역의 기질(substrate)로 사용되거나, 번역중간 산물(nascent polypeptide)의 생화학적 구조와 특성이 리보솜 기능을 저해할 경우 번역중인 리보솜 들의 정체와 충돌이 일어날 수 있습니다. 세포는 이러한 리보솜 충돌을 비정상적인 단백질 합성 과정으로 인지하고, 리보솜에 결합된 단백질 번역 중간 산물과 정체된 리보솜을 재빠르게 제거하게 됩니다. 이를 통해 비정상적으로 만들어진 번역중간 산물이 세포 내에 노출되는 것을 막아 단백질 항상성을 유지하게 되는데, 이를 리보솜 결합 단백질 번역 품질관리(RQC, ribosome-associated quality control)라고 합니다(그림 1). 아미노산 결핍, UV에 의한 RNA 손상, 질병 등과 같이 비정상적인 세포생리 환경에서는 특정한 단백질의 번역과정과 상관없이 세포 내에 광범위한 리보솜 충돌이 일어날 수 있습니다. 세포는 이를 단백질 번역 스트레스로 인지하여 ribotoxic stress response (RSR)라고 불리는 세포 내 신호전달 체계를 활성화하며,  결과적으로 전사 수준에서 특정한 유전자 발현을 유도함으로써 세포 항상성을 유지하거나 세포사멸 등을 초래할 수 있습니다. 최근의 연구 성과들은 RQC/RSR기전의 핵심 유전자 돌연변이와 리보솜 충돌, 신경질환 및 노화 사이의 깊은 연관성을 시사하고 있습니다.

그림 1. Ribosome-associated quality control(RQC) pathway에 의한 단백질 번역 산물의 품질관리 (Park et al. 2021)

[연구내용]

1. 리보솜 결합 단백질에 의한 단백질 항상성 조절 기능 규명

리보솜은 리보솜 구성 단백질과 핵심 번역인자를 포함한 400여개의 단백질과 결합하는 것으로 알려져 있습니다.  본 연구실은 리보솜 결합 인자들의 다양성(heterogeneity)에 따라 각 리보솜의 단백질 번역 속도(translation flux), 단백질 번역 품질관리(RQC) 및 번역스트레스 신호전달(RSR) 기능이 달라질 것이라는 가설을 세우고 이를 증명하고자 합니다(그림 2).  또한 단백질 번역 속도는 번역 과정에서 정상적인 단백질 구조 형성에 중요한 영향을 줄 수 있으므로, 단백질 구조-기능, 단백질 상 분리(phase separation) 및 응집체(aggregate) 형성 등 세포 내 단백질 항상성과 단백질 번역 품질 관리(RQC)의 상관관계도 규명하고 있습니다. 

그림 2. 리보솜 결합 인자들에 의한 리보솜 충돌 제어와 신호전달 (Park et al. 2021)

2. 리보솜 충돌 제어의 신경생리학적 기능 규명

본 연구실은 루게릭병을 일으키는 독성 단백질의 번역과정에서 리보솜 정체와 충돌이 일어나며, 단백질 번역 산물의 품질관리(RQC) 기능에 의해 루게릭병 독성 단백질의 발현이 저해됨으로써 신경세포 사멸이 억제된다는 사실을 규명한 바 있습니다(그림 3). 실제로 여러 뇌질환 단백질들이 리보솜과 결합하여 단백질 번역에 영향을 준다는 사실이 알려져 있으며, 최근에는 노화에 따른 리보솜 정체도 보고된 바 있습니다. 본 연구실은 뇌질환 환자유래 유도만능줄기세포(iPSC)의 신경분화 모델을 활용하여 단백질 번역 품질 관리(RQC)와 번역 스트레스의 신호 전달(RSR)에 의한 뇌 신경발달과 신경세포 사멸 제어 기전을 연구하고 있습니다. 또한 섬유아세포(fibroblast)의 직접분화 모델을 활용하여 리보솜 충돌에 의한 신경노화의 원리와, 이를 제어할 수 있는 새로운 접근 방법을 규명하고자 합니다.

그림 3. 단백질 번역 산물의 품질관리 기능에 의한 루게릭병 독성 단백질의 발현 억제와 신경세포 보호 기능

[연구 책임자]

임정훈 교수

주소: 대전광역시 유성구 대학로 291 생명과학과 (E6-3) 3202호

전화: 042-350-7930

E-mail: clim@kaist.ac.kr

Homepage: https://sites.google.com/view/thelimlab/

[연구진 구성]

교수: 임정훈

연구교수: 이종빈

석박사통합과정: 김지형, 박주민, 방현우, 박종민, 정지원, 유영임, 박희주, Terezia Klaudia Geisseova

[대표 논문]

1. Lee, S.*, Park, D.*, Lim, C.**, Kim, J.-I.**, and Min, K.-T.** (2022). mtIF3 is locally translated in axons and regulates mitochondrial translation for axonal growth. BMC Biology 20, 12. *co-first authors; **co-corresponding authors. 

2. Lee, J.*, Lim, C.*, Han, T.-H., Andreani, T., Moye, M., Curran, J., Johnson, E., Kath, W. L., Diekman, C.O., Lear, B.C., and Allada, R. (2021). The E3 ubiquitin ligase adaptor Tango10 links the core circadian clock to neuropeptide and behavioral rhythms. Proc Natl Acad Sci USA 118, e2110767118. *co-first authors. 

3. Park, J.*, Lee, J.*, Kim, J.-H., Lee, J., Park, H., and Lim, C. (2021). ZNF598 co-translationally titrates poly(GR) protein implicated in the pathogenesis of C9ORF72-associated ALS/FTD. Nucleic Acids Research 49, 11294-11311. *co-first authors.  

4. Lee, J., Park, J., Kim, J.-H., Lee, G., Park, T.-E., Yoon, K.-J., Kim, Y.K., and Lim, C. (2020). LSM12-EPAC1 defines a neuroprotective pathway that sustains the nucleocytoplasmic RAN gradient. PLOS Biology 18, e3001002. 

5. Kanaya, H.J., Park, S.*, Kim, J.-H.*, Kusumi, J., Krenenou, S., Sawatari, E., Sato, A., Lee, J., Bang, H., Kobayakawa, Y., Lim, C.**, and Itoh, T.Q.** (2020). A sleep-like state in Hydra unravels conserved sleep mechanisms during the evolutionary development of the central nervous system. Science Advances 6, eabb9415. *co-second authors; **co-corresponding authors.

6. Ki, Y. and Lim, C. (2019). Sleep-promoting effects of threonine link amino acid metabolism in Drosophila neuron to GABAergic control of sleep drive. eLife 8, e40593.

7. Sonn, J.Y.*, Lee, J.*, Sung, M.K., Ri, H., Choi, J.K., Lim, C.**, and Choe, J.** (2018). Serine metabolism in the brain regulates starvation-induced sleep suppression in Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci USA 115, 7129-7134. *co-first authors; **co-corresponding authors.

8. Lee, J.*, Yoo, E.*, Lee, H.*, Park, K., Hur, J.-H., and Lim, C. (2017). LSM12 and ME31B/DDX6 define distinct modes of posttranscriptional regulation by ATAXIN-2 protein complex in Drosophila circadian pacemaker neurons. Molecular Cell 66, 129-140. *co-first authors.