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Multivalent Small-Molecule Pan-RAS Inhibitors

  • 작성자

    관리자
  • 작성일자

    2017-03-27
  • 조회수

    621

Multivalent Small-Molecule Pan-RAS Inhibitors



김은하 (아주대학교 분자과학기술학과)


  저분자 물질이 상호 작용할 수 있는 충분한 공간이 있는 “Druggable” 한 단백질과 달리 단백질-단백질 상호작용(Protein-Protein Interaction: ppi)을 통한 신호기작을 지니는 단백질의 경우 저분자 물질에 의해 저해되기가 상대적으로 어렵다. 특히 이러한 단백질중 하나인 RAS 단백질의 경우 저분자 물질이 결합할 수 있는 충분한 크기의 Hydrophobic Pocket이 없는 것으로 알려져 있어 이를 타겟으로 하는 약물 개발이 어려운 것으로 알려져 있다. 컬럼비아 대학교Brent R. Stockwell 연구진은 본 논문에서KRASG12D 와 그 효과기 단백질(Effector Protein)간의 결합 자리를 막는 물질을 보고하였다. 단백질 구조 분석을 통해 RAS 단백질의 효과기 단백질 결합 자리인 Switch I Switch II 부분에 세 가지의 서로 다른 잠재적인 저분자 물질 결합 자리가 있음을 확인한 후 분자 도킹 실험을 통해 KRASG12D 에 대한 저해제 “3144” 물질을 찾았다. MST, ITC, NMR 실험을 통해 3144물질의KRASG12D와의 상호작용에 대해 살펴보았고 그 결과 17.8 µM 정도의 Kd 값을 지니며 도킹 시 예상했던 부분과 상호작용을 하고 있다는 것 뿐만 아니라, KRASG12D이외에 KRASwt HRASwt, 그리고 NRASwt 과도 상호 작용함을 알아 내었다. 그 뒤 DLD-1 Cell Line에서 HRAS, NRAS, KRAS Knock Down3144에 대한 약물민감화를 가지고 오며11개의 서로 다른 RAS Isoform을 지니는 Cell Line에 대해 3144물질이 지니는 약효가 다르다는 것을 확인할 수 있었다. 저자들은 이러한 3144의 약효가 RAS-PI3K-AKT, RAS-RAF-MEK-ERK 신호기작을 저해하여 생긴다는것을 확인하였고 MDA-MB-231(KRASG13D)를 이용한 Cancer XanograftsKrasLSL.G12D/+Tp53fl/flPdx1-Cre (KPf/fC) in vivo Mouse 모델에서도 3144물질이 구강 및 i.p./i.v. 투여 모두에서 암세포증식 억제 효과가 있음을 확인하였다

 

  본 논문을 통해서 저자들은 분자조각기반 약물 설계(Fragment Based Drug Design: FBDD)와 컴퓨터를 이용한 신약 설계(Computer Aided Drug Design: CADD)를 통해 하나 이상의 부분에 결합하는 pan-RAS Inhibitor를 개발할 수 있었고 이러한 연구 결과를 통해 기존 약물 개발 방식으로 접근이 어려운 표적 단백질에 대한 약물 개발 접근법을 제시하고 있다

 

논문출처: Cell. 168(5):878-889, 2017

저자: Welsch ME, Kaplan A, Chambers JM, Stokes ME, Bos PH, Zask A, Zhang Y, Sanchez-Martin M, Badgley MA, Huang CS, Tran TH, Akkiraju H, Brown LM, Nandakumar R, Cremers S, Yang WS, Tong L, Olive KP, Ferrando A, Stockwell BR. 


 

 

 



그림 1. FBDD CADD를 통한 pan-RAS 약물후보물질 도출 개념도

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