생화학분자생물학회

저산소 표적 질환 연구센터

(Hypoxia-related Disease Research Center) 

박헌주 센터장

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인하대학교 의과대학 미생물학교실

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park001@inha.ac.kr

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Ⅰ. 센터 설립 배경

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 “저산소 표적 질환 연구센터”는 2014년 미래창조과학부의 기초의과학 선도연구센터(Medical Research Center) 사업의 신규센터로 선정되었다. 본 센터는 저산소 특성에 따른 관련 질환모델을 설정하여 이제까지 시도되지 않은 통합적인 연구체계와 전략을 갖춤으로써, 현재 의학계의 난제로 남아 있는 암, 뇌졸증, 말초혈관질환등 주요 질환 치료의 저해 요소인 저산소 미세환경의 근본적인 병리 메커니즘을 규명하기 위한 목표로 설립되었다.

  조직의 산소 분압이 낮아졌을 때 생체는 항상성을 유지시키려는 반응을 나타낸다. 조직 저산소 유발 조건은 혈액관류의 제한(고형암 등), 혈관폐색(뇌졸증 등), 말초혈관 질환(혈관성 발기부전, 배뇨장애 등), 노화 및 퇴행성 변화(퇴행성 뇌질환 등), 혈압강하에 의한 혈류 재분배(패혈증)등으로 매우 다양하다. 정상 조직이 저산소 미세환경에 지속적으로 노출되면 생명현상의 부조화로 질환을 유발할 수 있으나, 조직에 따라 저산소 환경이 생체방어기능을 향상시키는 경우도 있다(예, 암세포 항암치료 내성 획득). 더욱이 저산소는 그 강도(Severity)에 따라 질환의 원인 또는 결과로 작용하여 이차적인 염증반응, 기능손상, 적응, 퇴행, 대사이상 등 매우 다양한 병리 기전의 “Tipping Point”가 된다. 저산소와 연관된 대표 질환들은 전체 사망률의 56%를 차지하며 사회경제적 부담이 막대하다. 따라서 새로운 저산소 생체반응 제어기전 규명에 기반한 차세대 진단기술 및 근본적 치료법의 개발은 의료현장의 중요한 미해결과제이다. 이러한 학문적, 보건의료적 요구에 따라 본 센터는 저산소 관련 질환의 새로운 진단/치료법 개발이라는 목표를 달성하기 위해 저산소 특성별 생체반응의 핵심기전 규명을 기반으로 한 저산소 미세환경 제어기술 개발을 수행하고 있다.​

Ⅱ. 연구 목표 및 내용

1. 연구 목표

  본 센터의 최종 연구 목표는 저산소 특성에 기반한 생체반응의 핵심 제어기전을 규명하고 저산소 표적 질환을 극복하기 위한 기술 개발이다. 최종 연구 목표를 달성하기 위해 다음과 같이 2단계의 세부 연구 목표를 설정하였다. 1단계에는 저산소 핵심 조절인자 발굴과 관련 신호전달체계의 정립, 저산소 특성별 신호전달 제어기전 규명 및 신규 타겟 발굴과 진단/치료 임상기술 개발체계를 확립하고자 한다. 2단계에는 1단계 연구 결과를 바탕으로 저산소 특성에 따른 신호전달 네트워크 구축과 제어 방안을 수립하고 전임상-임상 유효성 평가 및 임상활용 기술 개발을 통해 최종 연구 목표를 달성할 것이다.

그림 1. 센터의 중점 연구 개요

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​2. 연구내용

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  최종 연구 목표를 달성하기 위해 3개의 연구 그룹을 구성하여 연구를 수행하고 있다. 3개의 연구 그룹은 각 그룹별로 기전연구, 진단기술 개발과 치료기술 개발을 목표로 통합적이고 유기적인 연구를 수행하고 있다.  

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​1) 저산소 미세환경 제어기술 기전연구 (제 1그룹)

  의료현장의 미해결 과제인 암치료 내성/전이 고형암, 뇌혈관질환 2차 손상 및 말초혈관 질환 합병증에서 저산소 미세환경은 새로운 치료제 및 제어기술개발의 표적이다. 이를 임상 기술개발로 연계하기 위해서는 기전연구가 필수적이다. 따라서 제 1그룹에서는 저산소 강도를 기준으로 대표적인 표적 질환을 선택하여 질환유발, 진행 및 손상악화에 대한 저산소 유래 병리기전과 HIF-1/2 연계 신호의 반응 및 적응기전을 규명하고 신규타겟을 응용한 바이오마커 발굴과 치료전략 구축을 위한 연구를 수행하고 있다 (그림 2).

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그림 2. 저산소 미세환경 제어기술 기전연구

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2) 임상적용 저산소 바이오마커 개발 (제 2그룹)

  저산소 미세환경과 저산소 자극에 대한 생체반응은 고형암의 진행과 전이, 대사-혈관 및 노화-퇴행성 병리 기전과 밀접한 연관성이 있음에도 불구하고 고형암을 대상으로 많은 연구가 진행되고 있으나 저산소 자극에 대한 통합적인 생체반응과 관련한 저산소 바이오마커 개발 연구는 전무하며 조기진단이나 질병 진행 예측을 위한 저산소 바이오마커 개발 연구는 미미하다. 따라서 제 2그룹에서는 이미 확보된 바이오마커와 저산소 미세환경 제어기전과의 연관성을 규명하고, 저산소 관련 신규 바이오마커의 발굴과 임상 유효성평가 연구체계를 확립하기 위한 연구를 수행하고 있다 (그림 3). 

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​그림 3. 저산소 바이오마커 개발 연구

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3) 저산소 관련 질환 치료제 개발 (제 3그룹)

  저산소(Hypoxia)를 기반으로 하는 치료제 개발 연구는 전통적으로 암, 심혈관질환 등에서 주로 이루어졌고, 최근에는 보다 다양한 질환에서 연구가 진행되고 있다. 뇌혈관질환은 대표적인 저산소 관련 질환으로 알려져 있고, 혈관성 발기부전, 배뇨장애 등은 말초혈관 질환으로서 저산소 환경과 밀접하게 관련되어 있음이 보고되고 있다. 이들 질환에서 저산소 미세환경 및 이에 따른 이차적인 병적 변화를 조절함으로써 새로운 치료 표적을 발굴하고자 하는 연구가 진행되고 있다. 본 그룹에서는 제 1, 2그룹의 연구결과를 기반으로 저산소 관련 질환에 대한 세포배양 연구모델 및 질환-특이 동물모델에서 다양한 치료 후보물질을 도출하고 그 효능을 객관적으로 검증하기 위한 유효성평가 시스템을 구축하고 있다 (그림 4). 

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그림 4. 저산소 관련 질환 치료제 개발 연구

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​Ⅲ. 기대효과 및 전망

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1) 과학기술진흥적 측면

  전세계적으로 저산소 질환과 관련한 연구가 활발히 진행되고 있으나 현재 국내에서는 소규모 그룹에 의해 연구가 진행되고 있는 실정이다. 본 센터는 세계적인 연구 흐름에 따른 저산소 질환에 관한 연구를 단일 질환에만 표적으로 하지 않고 이제까지 시도되지 않은 통합적인 연구를 진행하고 있다.

  본 연구센터의 성공적인 연구결과는 저산소 관련 질환에 대한 차세대 진단/치료법 및 근본적 질환 극복의 방안이 될 것이다. 또한 Bench to Clinic과 Clinic to Bench 피드백 중개 연구를 통해 의료현장의 저산소 분야 미해결과제의 실마리를 제공하게 될 것이라 기대하고 있다.

2) 산업경제적 측면

본 연구센터에서 최종 연구 목표를 성공적으로 수행을 통해 개발하고자 하는 저산소 표적 질환의 조기진단 기술은 국내 IVD(In Vitro Diagnostics) 산업 발전과 고용 창출을 가능하게 할 것이며 신개념 저산소 관련 질환의 진단/치료기술의 개발은 제약산업 발전에 기여 가능할 것이라 기대하고 있다. 

3) 인력양성(교육)적 측면

  본 연구센터는 인하대학교 의과대학의 기초 및 임상 의학연구를 활성화시키는 계기가 되었고 연구 역량 집약화를 이루기 위한 초석을 다지고 있다. 이를 위해 MD-PhD 기초의과학자

및 우수한 석사, 박사 연구자원을 양성하고 있다.

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 그림 5. 저산소 표적 질환 연구센터 핵심 연구원

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