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Laboratory of Microbial Symbiosis and Immunity

  • 작성자

    관리자
  • 작성일자

    2018-12-01
  • 조회수

    591

Laboratory of Microbial Symbiosis and Immunity 

 

 

박주홍

서울대학교 생명과학부

 

 

 

[연구실 소개]

 

본 연구실은 서울대학교 생명과학부에 소속되어 있으며, 숙주에 서식하는 모든 미생물과 그 유전자의 총합인 마이크로바이옴(Microbiome)이 숙주의 면역시스템 발달에 미치는 영향을 연구하고 있다. 오랜 세월에 걸친 공진화 과정을 통해 숙주와 공생 관계를 이루게 된 마이크로바이옴은 다양한 신체 기관의 정상적인 발달과 기능 유지에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 이들과의 관계에 있어서 최전선에 위치한 숙주 면역시스템이 미생물과 영향을 주고받으며 항상성을 유지하기 위한 기작을 장내 T 세포의 분화와 기능을 중심으로 밝히고자 하며, 이러한 균형이 깨졌을 때 발생하는 질병, 그리고 이 과정에 영향을 미치는 주요 공생 세균들의 역할 및 생존전략을 연구하는 것을 목표로 하고 있다.

 

 

 

[연구내용]

 

1. CD4+ T세포의 분화와 면역항상성 유지

 

곤충이나 오징어와 같은 무척추동물들은 소수의 세균과만 특수한 공생관계를 이루는 것으로 알려져 있으나, 포유류와 같은 척추동물들은 수천 종의 세균을 포함하는 매우 복잡한 구조의 마이크로바이옴을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 무척추동물은 미생물이 공통적으로 가지고 있는 구조인 Microbe-Associated Molecular Pattern(MAMP)을 인지하는 선천성 면역(Innate Immunity)만을 가지고 있으나, 척추동물들은 이에 더해 다양한 항원을 인지하고 기억할 수 있는 적응 면역(Adaptive Immunity)을 가지고 있기 때문에 훨씬 다양한 공생 미생물을 인지하고 유지할 수 있는 것으로 추측되고 있다. 이러한 적응면역계의 기능을 조절하는 것에 있어서 중요한 역할을 수행하고 있는 CD4+ T 세포는 크게 네 가지 형태로 분화되어 염증반응을 일으키거나 이를 억제하는 것으로 알려져 있다 (그림 1). Th1(T Helper 1) 세포는 바이러스와 같이 세포 내부로 침투하는 병원균으로부터 숙주를 보호하기 위한 면역반응을 유도하며, Th2 세포는 폐나 장과 같은 점막에서 알레르겐(Allergen)이나 기생충에 의한 조직 손상을 치유하는데 관여하지만 과도하게 발현되는 경우 알레르기성 질병을 유발한다. Th17 세포는 주로 장에서 발견되는 면역 세포이며 조절인자인 RORγt를 발현하고 있는데, 장 점막에 서식하는 세균들에 의해 분화가 유도되고 장 점막의 장벽(Mucosal Barrier)를 유지함으로써 미생물이 숙주의 조직 속으로 침투하는 것을 차단하는 역할을 수행하고 있다. 따라서 장에서 마이크로바이옴과의 공생관계를 유지하는 데 있어서 Th17 세포가 필수적이라고 볼 수 있다. 이러한 Th1, Th2, Th17 세포들은 숙주를 미생물로부터 보호하고 외부 물질에 의한 손상을 치유해주는 역할을 담당하고 있으나, 과도하게 증폭될 경우 면역 질환으로 이어지게 된다. 이들의 면역반응을 억제하는 조절 T 세포(Regulatory T Cell, Treg)는 Foxp3 조절인자에 의해 CD4+ T 세포로부터 분화하며 다양한 방식으로 Th 세포들의 기능을 제어한다. 따라서 조절 T 세포의 정상적인 분화와 기능은 면역 항상성 유지에 있어서 매우 중요하다고 할 수 있다.

 

 


 

그림 1. CD4+ T세포의 분화

 

 

2. 마이크로바이옴에 의한 조절 T 세포 분화

 

장에 분포하고 있는 조절 T 세포는 크게 두 가지로 분류할 수 있다. CD4+ T 세포와 마찬가지로 흉선에서 분화된 후 장으로 이동하는 조절 T 세포는 자연 조절 T 세포(Natural Treg, nTreg)로 불리며, 장으로 이동한 CD4+ T 세포에서 Foxp3가 발현되어 분화되는 조절 T 세포는 Peripherally Induced Treg (pTreg 또는 iTreg)으로 불린다. 따라서 장에서 기능하는 조절 T 세포는 nTregpTreg으로 구성된다. 장 점막은 pTreg의 분화를 촉진할 수 있는 환경을 이루고 있으며, 장 내부에 위치한 미생물과 음식물을 흡수하여 항원을 제시하는 수지상세포가 중심적인 역할을 수행하고 있다. 이들은 항원 제시뿐만 아니라 다양한 사이토카인과 비타민 A 대사산물인 Retinoic Acid를 생성하여 조절 T 세포의 분화를 촉진한다. 대장에 위치하고 있는 조절 T 세포들의 T 세포 수용기(T Cell Receptor)는 공생세균으로부터 유래한 항원에 특이적으로 반응하는 것으로 알려져 있다. 또한 공생세균으로부터 유래한 다양한 물질들 또한 조절 T 세포의 분화를 촉진한다. 대표적인 예로, Bacteroides fragilis의 외부 캡슐을 구성하고 있는 Polysaccharide A (PSA)는 장에서 조절 T 세포의 분화와 증식을 촉진하여 염증반응을 억제할 수 있다. 또한 다양한 Clostridium 종의 혼합물을 무균 마우스에 투여하였을 때 대장에서 조절 T 세포의 분화가 유도되는 것이 보고되었으며, 이들의 대사산물인 Butyrate가 이 과정에서 Foxp3 발현에 중요한 역할을 하고 있음이 알려졌다. 이렇게 분화된 조절 T 세포는 장에서 면역 항상성을 유지하는데 필수적이다.

 

특이하게도 장에 분포한 조절 T 세포의 일부가 Th17 세포의 분화와 관련된 RORγt를 발현하고 있다는 것을 발견하게 되었으며, 장내 마이크로바이옴이 이러한 RORγt+ Treg의 분화를 유도한다는 것이 밝혀졌다. 본 연구실의 연구책임자인 박주홍 박사는 RORγt+ Treg이 마이크로바이옴에 의해 분화되는 과정을 연구하였으며, 이들 세포가 장에서 Th2세포에 의해 매개되는 알레르기성 면역반응의 조절을 담당하고 있음을 규명하였다 (그림 2). 장 점막은 외부 환경과 물질에 노출되어 있기 때문에 항시적으로 Th2세포에 의한 면역 반응이 활성화될 수 있는 조건을 갖추고 있다. 그러나 장에 서식하는 마이크로바이옴에 의해 RORγt+ Treg이 분화되어 Th2세포를 활성화시키는 수지상세포를 억제함으로써, 과도한 Th2 면역반응이 질병으로 이어지는 것을 차단할 수 있게 된다. 그러나 항생제 등에 의해 마이크로바이옴의 구조나 기능에 변화가 일어나는 경우, RORγt+ Treg의 분화가 정상적으로 이루어지지 않으면서 Th2 면역반응이 과도하게 증폭되면 궤양성 대장염(Ulcerative Colitis)과 같은 질환으로 이어지게 된다.


 

그림 2. 마이크로바이옴에 의해 유도된 RORγt+ Treg에 의한 Th2 반응 조절

 

 

3. 주요 연구 주제

 

숙주와 마이크로바이옴의 관계는 고정되어 있지 않고, 시시각각 변화하는 주변 환경에 따라 숙주의 일생에 걸쳐 유동적 균형 상태를 이룰 것으로 여겨진다. 본 연구실은 기존의 연구성과를 바탕으로 마이크로바이옴과 그로부터 유래한 MAMP 분자들 및 대사산물이 숙주의 적응면역계 발달에 미치는 영향과 그 기작을 분자 수준에서 규명하고, 역으로 이렇게 분화된 면역세포들이 장내세균의 숙주 내 환경 적응에 미치는 영향을 규명하고자 한다. 또한 공생균이 성공적으로 조직에 안착하여 서식하기 위한 기작을 분자 미생물학 기법을 이용하여 연구할 것이다. 이러한 연구를 통해 숙주마다 종간, 개인 간 차이를 보이는 특징적인 마이크로바이옴 구조를 가지게 되는 원리를 규명함으로써 유익한 세균을 이용한 질병 치료의 효과를 증가시킬 수 있는 방안을 찾고자 한다.

 

 

 

[연구책임자]



 

박주홍 교수

 

주소: 08826 서울시 관악구 관악로 1 서울대학교 자연과학대학 생명과학부

전화: 02-880-2138

Email: jhparks@snu.ac.kr




[대표논문]


1.  Park, J.H.* and Eberl, G.* (2018) Type 3 regulatory T cells at the interface of symbiosis. J Microbiol 56(3), 163-171. (* co-corresponding authors)

 

2.  Park, J.H., Choi, Y., Song, M.J., Park, K., Lee, J.J. and Kim, H.P. (2016) Dynamic long-range chromatin interaction controls expression of IL-21 in CD4+ T cells. J Immunol 196(10), 4378-89.

 

3.  Ohnmacht, C.*, Park, J.H.*, Cording, S., Wing, J.B., Atarashi, K., Obata, Y., Gaboriau-Routhiau, V., Marques, R., Dulauroy, S., Fedoseeva, M., Busslinger, M., Cerf-Bensussan, N., Boneca, I.G., Voehringer, D., Hase, K., Honda, K., Sakaguchi, S. and Eberl, G. (2015) The microbiota regulates type 2 immunity through RORγt+ T cells. Science 349(6251), 989-993. (* contributed equally)

 

4.  Park, K., Park, J.H., Yang, W.J., Lee, J.J., Song, M.J. and Kim, H.P. (2012) Transcriptional activation of the IL31 gene by NFAT and STAT6. J Leukoc Biol 91(2), 245-257.

 

5.  Park, J.H. and Roe, J.H. (2008) Mycothiol regulates and is regulated by a thiol-specific antisigma factor RsrA and sR in Streptomyces coelicolor. Mol Microbiol 68(4), 861-870.