생화학분자생물학회

인체 생리 유사 기반 장기 항상성 연구실

Laboratory of organ homeostasis in physiologically humanized condition

Ⅰ. 설립배경

● 생명 현상의 근본적인 이해와 인간 질병을 극복하기 위해 세포 수준부터 실험동물 모델에 이르기까지 다양한 연구 모델 시스템이 개발·확립되었으며, 실험동물 모델은 생체 내 세포가 기관계를 통해 다양한 생체물질을 교환하고 상호작용하여 통합적인 정보를 제공하기 때문에 개체 수준 연구를 가능케 한다.

그림 1. 온도에 따른 인간과 생쥐의 상대적 대사율 비교  

● 하지만 대부분의 생쥐 기반 전임상 연구가 이루어진 실온(20~23◦C) 사육 조건은 전임상 연구의 최적 조건이 아니다. 실온은 인간 생리 활성에 적합한 열중립 환경(Thermoneutral condition)이지만, 실온에서 장기간 사육된 생쥐는 만성적 추위 스트레스(Chronic cold stress)를 겪게 되며 이로 인해 신진대사(체온 유지를 위해 인간보다 2배 이상 많은 에너지를 소모), 심혈관 및 면역 반응 등에서 정상 인체 생리와 상당한 차이를 보이게 된다 (그림 1).​

● 현재 실온 사육 조건에서 얻은 기존의 전임상 결과들이 실제 인체 생리와 질환 기전에 적용될 수 있는지 이를 열중립 환경 기반에서 검증하는 연구가 전 세계적으로 시작되었지만, 국내에서 인체 생리 유사 기반 연구는 거의 전무하며, 국내외적으로 인체 생리 기반 장기 항상성 조절 관련 연구는 시도된 적이 거의 없다.   

● 본 기초연구실은 2022년 신규 선정되었으며 전사체·대사체, 유전자 조절, 신호전달 및 대사 생리 분야의 전문성을 갖춘 구성원이 협업하여 인체 생리 유사 환경에서 장기 항상성 조절 및 질병 발병의 분자 기전을 재해석하고 최종적으로 인간 질환 극복하기 위한 새로운 치료 접근법을 제시하고자 하고자 한다. 

Ⅱ. 연구목표

1. 연구목표 

● 실온(20-23◦C)은 인간이 추위를 느끼지 않는 열중립 환경이지만, 전임상 연구 모델인 생쥐의 열중립 환경은 인간과 다른 28-30◦C이기 때문에 실온 사육된 생쥐는 만성적 추위 스트레스에 의해 인간과 다른 생리 활성을 보인다. 따라서, 실온 사육 기반 전임상 연구 모델은 임상 중개 결과를 도출하는 데 있어서 한계를 가지고 있다.​ 

● 본 기초연구실은 생쥐의 열중립 환경 기반 인체 생리 유사 전임상 연구 플랫폼을 구축하고, 임상 연구로의 중개성이 보다 높은 연구 결과물을 도출하여 인체 생리 유사 기반의 장기 항상성 조절 신규 분자 기전 규명 하고 대사질환 극복을 위한 새로운 치료 전략 제시 최종 연구목표를 달성하고자 한다.   

2. 연구내용 

​그림2. 연구진 구성 및 연구 담당 내용 

● 인체 생리 유사 기반 모델 in vivo 간 대사 항상성 맞춤형 연구 시스템 구축하고자 함. 

- 열중립 환경 기반 생쥐 대사 생리 연구 시스템 구축

- 인체 생리 유사 환경 기반 비알콜성지방간 모델 구축

- Hippo-YAP/TAZ 신호 경로 모델 기반 in vivo 장기 항상성 연구 시스템 구축 

- 실온 vs. 열중립 환경에서 간 조직 내 다중 오믹스를 통한 빅데이터 확보

● 대사질환 원인 신규 기전 도출 및 규명

- 인체 생리 유사 기반 비알콜성지방간 모델의 유전체 및 대사체 분석

- 열중립 환경 기반 비알콜성지방간 발병에 있어 Hippo-YAP/TAZ 신호 경로 역할 규명

- 비알콜성지방간을 유도하는 간 항상성 조절 기전 의존적 vs. 비의존적 신규 하위 분자 대사경로 발굴

● 신규 기전 제어를 통한 대사질환의 새로운 치료 전략 제시

- In vitro 비알콜성지방간세포 모델을 이용한 신규 표적 1차 검증

- In vivo 간 특이적 결핍/결여 모델을 이용한 신규 표적 2차 검증

- 환자 데이터베이스를 이용하여 교차검증 분석을 통한 최종 표적의 임상 적용 가능성 확인​ 

Ⅲ. 기대효과 및 전망

● 인체 생리 기반의 장기 항상성 조절 및 대사 질환에 대한 근본적 이해를 높일 수 있는 학술 가치를 제공.

● 국내에서 처음으로 시도되는 인체 생리 유사 기반의 통합적 연구는 수준 높은 성과를 제시할 수 있을 것으로 기대되며, 협력·공동 연구를 통한 역량 강화는 신임교원의 안정적인 연구 보장과 더욱 수준 높은 연구로 이어질 수 있을 것으로 기대됨. 

● 대사질환 치료의 사회적 부담이 지속적으로 증가하고 있지만 이와 관련된 국내 신약개발은 여전히 미비한 실정임. 인체 생리 유사 기반의 연구 결과와 Hippo-YAP/TAZ 신호전달의 중요성을 고려할 때 대사질환 치료하기 위한 전략 수립에 적용 가능함. 

● 본 연구를 통해 도출될 신규 분자 기전은 향후 신약개발을 위한 표적 제공으로 국내 의약·바이오산업에 기여할 뿐만 아니라 글로벌 대사질환 치료제의 시장성을 고려할 때 사회적·경제적 비용을 절감시키며 국가 경쟁력의 증진과 고부가가치 창출을 기대할 수 있음.

● 본 연구를 성공적으로 수행 시 세계적 수준의 연구 성과물을 확보하여 관련 분야를 국제적으로 선도하는 연구그룹으로 도약할 수 있으며 기초연구실의 위상을 높일 것으로 기대됨. ​ 

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