생화학분자생물학회

Ligand and target discovery by fragment-based screening in human cells

김동회, 이재욱(한국과학기술연구원, 치매DTC융합연구단)

저분자 라이브러리의 합성 및 효능 탐색을 위한 스크리닝 기술의 발전으로 인해 라이브러리 화합물(~10⁶개)에 대한 스크리닝을 수행하여 생리활성을 조절할 수 있는 다양한 Chemical Probe 개발이 가능하게 되었다. 하지만 현재까지 합성된 화합물 라이브러리에 비해 소수의 화합물만이 생리활성에 관여하는 단백질에 대한 리간드로 활용되고 있다.

이에 반해 Fragment-Based Ligand and Drug Discovery(FBLD)는 적은 수(~10³개)의 단순한 구조를 가진 화합물 라이브러리를 활용하여 Hit을 발굴하고, 발굴된 Hit에 대해 구조 최적화를 통하여 단백질에 대한 활성 및 선택성이 극대화된 리간드로 개발할 수 있는 방법이다.

최근 샌디에고에 소재한 스크립스 연구소의 Ben Cravatt 교수와 공동연구자들은 본 연구에서 Chemical Proteomics 방법 및 FBLD 방법을 활용한 스크리닝 및 효능물질을 발굴 및 개발 방법을 제안하였다.

우선 다양한 활성을 나타내는 천연물 또는 FDA Drug 구조에서 Structural Motif를 활용하여 Fragment-Based Chemical Probe들을 디자인하였고 이를 활용하여 인체유래 세포로부터 Fragment-Based Chemical Probe와 결합하는 단백질들을 분석하였다. 단백질과 결합하는 Fragment-Based Chemical Probe를 기반으로 구조 최적화 연구를 수행하여 타겟 단백질에 대해 활성 및 선택성이 향상된 리간드를 개발할 수 있는 방법을 제시하였다.

뿐만 아니라 문헌에서 소개된 방법을 활용 Fragment-Based Chemical Probe를 세포 기반의 스크리닝(Phenotype Based Screen)을 수행하여 Pro-Adipogenic Activity를 가진 화합물을 발굴하였으며, Pro-Adipogenic Activity를 가진 화합물이 PGRMC2라는 단백질에 작용하여 Phenotype을 나타낸다는 새로운 사실을 밝힐 수 있었다. 따라서 본 문헌에서 제안된 기술을 활용한다면 소수의 라이브러리를 활용 신규 Druggable 타겟 및 타겟에 대한 선도물질의 발굴을 가속화 시킬 수 있으리라 기대된다.

논문출처: Cell. 168(7):527-541, 2017
저자: Parker, C. G., Galmozzi, A., Wang, Y., Correia, B. E., Sasaki, K., Joslyn, C. M., Kim, A. S., Cavallaro, C. L., Lawrence, R. M., Johnson, S. R., Narvaiza, I., Saez, E., Cravatt, B. F.