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Laboratory of Chemical Biology (화학생물학연구실)

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    관리자
  • 작성일자

    2017-08-01
  • 조회수

    363

Laboratory of Chemical Biology

(화학생물학연구실)


 

김영수

연세대학교 약학대학

 


[연구실소개]
 


 본 화학생물학 연구실은 연세대학교 약학대학 소속 실험실입니다. 저희 연구실에서는 융합연구를 통한 알츠하이머병 극복에 도전하고 있습니다. 생화학, 분자생물학, 신경과학, 유기화학을 복합적으로 융합하여 미지의 알츠하이머병 병리를 규명하고 치료제 및 진단법을 찾고 있습니다. 알츠하이머병은 21세기 인간의 10대 사망 원인 질환 중 유일하게 예방, 치료 및 진단 방법이 없어 수 세기에 걸친 연구에도 불구하고 유병률 및 사망률이 지속적으로 상승하고 있는 질환입니다. 알츠하이머병의 주요 원인 단백질인 베타아밀로이드와 타우 단백질은 응집하면서 신경독성을 나타내게 되어 치매를 일으키게 됩니다. 본 실험실에서는 이런 원인 물질들이 병을 일으키는 근본적인 이유, 증상이 나타나기 전에 진단하여 예방할 수 있는 방법, 근원적이고 효과적인 치료법 등 다양한 방법으로 질병에 접근하여 연구하고 있습니다. 구체적으로, 소분자 화합물을 이용하여 알츠하이머병의 원인 단백질인 베타아밀로이드의 제거하고 이를 통하여 근원적 치료를 목표로 하는 연구, 천연물을 이용하여 베타아밀로이드의 집적 방해를 통한 예방 관련 연구, 아직까지 진단이 불가능한 알츠하이머성 치매의 정확한 진단을 위한 혈액을 이용한 알츠하이머성 치매 진단 연구, 그리고 마지막으로 알츠하이머병의 발생 원인을 연구하는 메커니즘 연구를 다양한 전공의 연구자들이 함께 모여 활발히 연구하고 있는 연구실입니다.

 

 

[연구내용]

 

1. 알츠하이머병 치료용 베타아밀로이드 응집체 용해 신약

 우리 몸의 뇌 안에서 형성된 베타아밀로이드의 모노머는 서로 뭉치게 되는 집적 과정을 거쳐 올리고머, 프로토피브릴, 피브릴, 그리고 플라크를 형성하며, 이 과정 중 세포 독성을 유발하여 알츠하이머병을 일으키게 됩니다. 알츠하이머병의 발견과 함께 베타아밀로이드의 집적이 그 원인으로 밝혀진 이후, 많은 연구자들이 그 집적을 막아주는 Aggregation Inhibitor들을 개발하거나, 혹은 베타아밀로이드의 생성에 직접적으로 작용하는 베타시크테이즈의 활성을 막는 Secretase Inhibitor들의 개발에 집중해왔습니다. 그러나, 이런 Inhibitor들을 이용한 임상실험에서 효과를 보이지 못하자, 그 원인을 밝히는 연구가 활발해졌습니다. 이를 통해 베타아밀로이드의 플라크가 알츠하이머병의 증상이 나오기 훨씬 이전인 10-15년 전에 형성됨이 밝혀졌습니다. 이로 인해, 증상을 보이는 알츠하이머병 환자에게 베타아밀로이드의 집적을 막아주는 약물의 적용은 시기적으로 너무 늦기 때문에 효과가 없음을 알게 되었습니다. , 이런 종류의 약물은 뇌 안의 새로운 플라크의 형성을 막아주므로, 증상이 더 심해지지 않도록 현상 유지, 혹은 병의 진행을 늦춰주는 역할을 할 뿐입니다. 이미 형성된 집적체가 있음에도 한참 후에 증상이 나타나는 점에 착안하여, 우리 연구실에서는 증상이 나타는 이후, 혹은 증상이 없더라도 이미 집적체가 형성된 이후, 그 집적체를 없애주게 되면 알츠하이머병을 치료할 수 있을 것이라는 가설을 세웠습니다. 이런 가설을 증명하기 위하여 여러가지의 소분자 물질들을 스크리닝 하였고, 그중 베타아밀로이드의 집적체를 모노머로 되돌려 주는 물질을 찾아내었습니다.

 


그림1. EPPS의 베타아밀로이드 응집체 용해에 의한 알츠하이머병 치료

 

 경구 투약이 가능한 EPPS라는 소분자 화합물이 알츠하이머병을 유발하는 베타아밀로이드의 응집체를 뇌에서 완벽히 제거하고 이와 같은 기전에 의해 인지 기능 저하와 같은 치매 증상을 치료할 수 있다는 연구 결과를 Nature Communications에 발표했습니다. Sulfonic Acid 화학구조를 가진 화합물들이 베타아밀로이드와 결합을 한다는 선행연구결과에 기반을 두어, 다양한 Sulfonic Acid 약물을 스크리닝한 결과 EPPS가 항체 신약처럼 베타아밀로이드 응집체를 독성이 없는 단량체 형태로 풀어준다는 사실을 알아냈습니다. 이 결과를 바탕으로, 식수에 EPPS를 녹인 후 알츠하이머 병리와 증상이 발병된 형질 변환 마우스(APPswe/PS1dE9)에게 3개월간 투약했습니다. 마우스의 인지 기능을 Y-maze, Fear Conditioning, Morris Water Maze로 시험했고 뇌조직을 분석하여 베타아밀로이드 병리와 신경 염증 등을 조사한 결과 EPPS에 의해 APPswe/PS1dE9 마우스의 인지 기능과 병리가 정상 쥐(Wild-Type) 수준으로 회복된다는 것을 확인했습니다. 주목할 만한 특징은 EPPS가 뇌혈관장벽(Blood-Brain Barrier, BBB)을 투과하여 경구로 섭취해도 뇌에서 흡수가 잘 되는 물질이라는 점입니다. 이런 이유로 별도의 복잡한 투약 절차 없이 식수 등 식음료로 EPPS를 섭취해도 약효가 우수했습니다. 병의 특성상 알츠하이머병 환자들은 약물 복용 여부를 기억 못하는 경우가 많고 장기간 약물 치료를 받아야 하기 때문에, 다양한 방법(식음료 등)으로 섭취가 가능하고 생산 단가가 낮으며 독성이 적어야 할 필요가 있습니다. EPPS는 베타아밀로이드 응집체 용해 효능이 있으며 위와 같은 장점을 두루 갖춘 세계 최초의 소분자 화합물 기반 알츠하이머병 신약 후보 물질입니다(출처: BRIC 2016 국내 바이오 성과 Top 5 선정 인터뷰). 연구 성과물은 국내 제약사인 한국파마에 기술이전(2016)되어 상용화 작업을 진행 중입니다.

 

관련 문헌 정보: Kim, H. Y. et al., Nat Commun (2015) 6, 8997.

 

 

2. 알츠하이머병 치료용 베타아밀로이드-타우 동반 억제 신약

 

그림2. Nec-1의 베타아밀로이드 및 타우 동반 억제에 의한 알츠하이머병 치료 효능

 

 알츠하이머병이 진행됨에 따라 병에 대한 적절한 치료법을 개발하기 위해 뇌세포의 사멸을 조절하는 방법을 조사하는 것이 필수적입니다. 본 연구에서는 Nec-1이라는 소분자 화합물이 신경세포사멸을 조절하고, 그 효능이 알츠하이머병병 뇌에서의 베타아밀로이드 특징을 가진및 타우의 억제에도 끼칠 수 있음을 가정하였습니다. 따라서 본 연구는응집 및 타우 과다 인산화가 많이 진행되는 알츠하이머병 중증이 나타나기 이전의 단계에서 Nec-1에 의한 신경병리학적 예방 및 치료 효과를 입증하는 것을 목표로 하였습니다. 그리고, 연구 결과, 1) Necroptosis 세포사멸기전 억제제로 알려져 있는 저분자화합물인 Nec-1이 뇌에서에 의한 신경세포의 사멸을 억제시키며, 2) 알츠하이머병 형질전환마우스에서 나타나는 학습 및 기억 장애가 Nec-1에 의하여 완화되며, 3) Nec-1에 의하여 알츠하이머병 형질전환마우스 뇌에서 나타나는플라크, 올리고머, 타우 과다 인산화가 현저하게 감소됨을 확인하였으며 그 결과를 EMBO Molecular Medicine 2017 1월 게재하였습니다.

 

관련 문헌 정보: Yang, S. H. et al., EMBO Mol Med (2017) 9(1), 61-77.

 

 

[연구책임자]

 

김영수 교수

주소: 인천 연수구 송도과학로 85 연세대학교 약학대학 화학생물학연구실
전화: 032-749-4523
이메일: y.kim@yonsei.ac.kr
홈페이지: http://chembio.yonsei.ac.kr

 

[연구진구성]

교수: 김영수
연구원: 양승훈 박사, 김혜연 박사, 이세진 박사, 장호충 석사, 김주원
박사과정: 백승엽, 강보람
통합과정: 신지수, 전한나, 이동희
학부인턴: 이진희, 김보현, 신내우, 김성민, 김지훈, 김의영, 박윤지, 박소연, 최세나

 

 

 

 

[대표논문]

1. Yang, S. H., Lee, D. K., Shin, J., Lee, S., Baek, S., Kim, J., Jung, H., Hah, J. M., Kim, Y. (2017) Nec-1 alleviates cognitive impairment with reduction of Aβ and tau abnormalities in APP/PS1 mice. EMBO Mol Med 9, 61.

2. Kim, H. Y., Kim, H. V., Lee, D. K., Yang, S. H., Kim, Y. (2016) Rapid and sustained cognitive recovery in APP/PS1 transgenic mice by co-administration of EPPS and donepezil. Sci Rep 6, 34165.

3. Kang, B. R., Yang, S. H., Chung, B. R., Kim, W., Kim, Y. (2016) Cell surface GRP78 as a biomarker and target for suppressing glioma cells. Sci Rep 6, 34922.

4. Singh, A., Kim, A., Kim, Y., Jeong, K., Kang, C. S., Kim, Y., Koh, J., Mahajan, S. D., Prasad, P. N., Kim, S. (2016) Multifunctional photonics nanoparticles for crossing the blood–brain barrier and effecting optically trackable brain theranostics. Adv Funct Mater 26, 7057(Cover).

5. Kim, J., Chae, M. S., Lee, S. M., Jeong, D., Lee, J. B., Lee, J. H., Kim, Y., Chang, S. T., Hwang, K. S. (2016) Wafer-scale high-resolution patterning of reduced graphene oxide films for detection of low concentration biomarkers in plasma. Sci Rep 6, 31276.

6. Cho, S. M., Lee, S., Yang, S. H., Kim, H. Y., Lee, M. J., Kim, H. V., Kim, J., Baek, S., Yun, J., Kim, D., Kim, Y. K., Cho, Y., Woo, J., Kim, T. S., Kim, Y. (2016) Age-dependent inverse correlations in CSF and plasma amyloid-β(1-42) concentrations prior to amyloid plaque deposition in the brain of 3xTg-AD mice. Sci Rep 6, 20185.

7. Kim, H. Y., Kim, H. V., Jo, S., Choi, S. Y., Lee, C. J., Park, J. K., Kim, D. J., Kim, Y. (2015) EPPS rescues hippocampus-dependent cognitive deficits in APP/PS1 mice by disaggregation of amyloid-β oligomers and plaques. Nat Commun 6, 8997.

8. Yang, S. H., Kim, J., Lee, M. J., Kim, Y. (2015) Abnormalities of plasma cytokines and spleen in senile APP/PS1/Tau transgenic mouse model. Sci Rep 5, 15703.

9. Yang, Y., Kim, J., Kim, H. Y., Ryoo, N., Lee, S., Kim, Y., Rhim, H., Shin, Y. K. (2015) Amyloid-β oligomers may impair SNARE-mediated exocytosis by direct binding to syntaxin 1a. Cell Rep 12(8), 1244-51.

10. Kim, H. Y., Kim, H. V., Yoon, J. H., Kang, B. R., Cho, S. M., Lee, S., Kim, J. Y., Kim, J. W., Cho, Y., Woo, J., Kim, Y. (2014) Taurine in drinking water recovers learning and memory in the adult APP/PS1 mouse model of Alzheimer's disease. Sci Rep 4, 7467.

11. Yoon, B. E., Woo, J., Chun, Y. E., Chun, H., Jo, S., Bae, J. Y., An, H., Min, J. O., Oh, S. J., Han, K. S., Kim, H. Y., Kim, T., Kim, Y., Bae, Y. C., Lee, C. J. (2014) Glial GABA, synthesized by monoamine oxidase B, mediates tonic inhibition. J Physiol 592(22), 4951-68.

12. Cho, S. M., Kim, H. V., Lee, S., Kim, H. Y., Kim, W., Kim, T. S., Kim, D. J., Kim, Y. (2014) Correlations of amyloid-β concentrations between CSF and plasma in acute Alzheimer mouse model. Sci Rep 4, 6777.

13. Kim, J. S., Ahn, H. S., Cho, S. M., Lee, J. E., Kim, Y., Lee, C. (2014) Detection and quantification of plasma amyloid-β by selected reaction monitoring mass spectrometry. Anal Chim Acta 840, 1-9.

14. Jo, S., Yarishkin, O., Hwang, Y. J., Chun, Y. E., Park, M., Woo, D. H., Bae, J. Y., Kim, T., Lee, J., Chun, H., Park, H. J., Lee, D. Y., Hong, J., Kim, H. Y., Oh, S. J., Park, S. J., Lee, H., Yoon, B. E., Kim, Y., Jeong, Y., Shim, I., Bae, Y. C., Cho, J., Kowall, N. W., Ryu, H., Hwang, E., Kim, D., Lee, C. J. (2014) GABA from reactive astrocytes impairs memory in mouse models of Alzheimer's disease. Nat Med 20(8), 886-96.