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DNA 손상과 복구

  • 작성자

    관리자
  • 작성일자

    2016-04-01
  • 조회수

    2777

DNA 손상과 복구

(DNA Damage and Repair) 


            

                                        송지명                      최준혁

 

​                         UST 생물분석과학, 한국표준과학연구원 바이오임상표준센터

                            sjm982@kriss.re.kr              junchoi@kriss.re.kr  

 

 

 

1. 서론

  인간의 세포 내 DNA는 자외선이나 각종 발암물질로 인해 항상 손상을 받는 환경에 처해져 있다. 이러한 환경적 요인들 뿐만 아니라, 내부적 요인으로써 세포가 정상적인 대사 활동을 하는 과정에서도 자연적으로 발생하는 DNA 손상 또한 수없이 많은 빈도로 일어난다. 이러한 다양한 유전독성물질(Genotoxic Agents)의 종류에는 자외선(UV), 전리방사선(Ionizing Radiation), 화학물질들(Chemicals), 활성산소종(ROS) 등이 있다 (1). 이러한 요인에 따라 DNA 손상 형태도 다양하게 나타난다 (그림 1). 우리가 흔히 접하는 햇빛 속 자외선은 DNA 가닥에서 티민 이합체(Cyclobutane Pyrimidine Dimer, CPD) (6-4) 광생성물질((6-4) Pyrimidine-Pyrimidone Photoproduct, (6-4)PP)을 발생시켜 정상적인 DNA 복제와 전사를 방해한다. 전리 방사선은 DNA 한 가닥 또는 두 가닥을 절단함으로써 손상을 유발하며, 시스플라틴(Cisplatin) 같은 항암 치료제는 같은 DNA 가닥에서 교차결합(Intra-Strand Crosslink)을 일으키기도 한다. 대사과정에서 자연발생적으로 생긴 활성산소종은 8-옥소구아닌(8-oxoG)과 같은 산화된 염기를 만들어 DNA 손상을 일으킨다. 이러한 다양한 형태의 DNA 손상은 세포에서 일반적으로 일어나는 사건이지만 정상적으로 복구되지 않으면 암을 포함한 심각한 질환을 일으키게 된다.




 

  


그림 1. DNA 손상. DNA에 손상을 주는 요인으로는 전리 방사선(IR), 자외선(UV), 화학물질(Chemicals), 활성산소종(ROS) 등이 있으며, 이러한 손상 요인에 따라 DNA 손상 형태 또한 다양하게 나타난다. 세포 내 특정 DNA 손상을 인지하면 그 손상 형태에 따라 DNA 복구가 이루어진다.



  세포 내 DNA가 손상되면, 그 손상을 인지하는 감지기(Sensor)들이 있고, 이 감지기들이 그 신호를 하부(Downstream)로 전달한다. 결국 DNA 손상은 다양한 세포 반응(Cellular Response)들을 일으키게 되는데 (1) DNA 손상 체크포인트(DNA Damage Checkpoint)는 세포 주기 진행(Cell Cycle Progression)을 정지시키고, (2) 세포사멸(Apoptosis)을 통해 심각하게 손상된 세포들을 제거하거나, (3) 세포주기와 DNA 복구에 관련된 유전자들의 전사(Transcription)를 조절하고 (4) DNA 손상을 제거하기 위해 DNA 복구 시스템(DNA Repair System)이 활성화 된다 (그림 2). 이 모든 과정들을 통틀어 DNA 손상 반응(DNA Damage Response)이라고 하며 이 중 하나의 경로(Pathway)만 결함이 있어도 유전체 불안정(Genome Instability)으로 인해 조기 노화(Premature Aging)나 암 발병(Cancer Predisposition) 가능성이 높아진다 (2, 3).

 

  본론에서는 2015년 노벨 화학상이 수여된 DNA 복구에 관한 내용을 간략히 소개하고자 한다​.

 

 

 


 

 

  

 

 

그림 2. DNA 손상 반응(DNA Damage Response). DNA 손상을 인지한 후, 네 가지 반응(DNA 손상 체크포인트, 세포사멸, 전사 반응, DNA 손상 복구)이 일어날 수 있다. 이 반응들이 제대로 일어나지 않을 경우에는 유전적 불안정성으로 인해 노화나 암이 발생할 수 있다.

 

 

2. 본론


  2015년 노벨 화학상은 DNA 복구 메커니즘을 발견한 세 명의 과학자(토마스 린달, 폴 모드리치, 아지즈 산자르)에게 공동 수여되었다 (그림 3). 노벨 위원회는 이들의 수상 공로에 대하여분자적 수준에서 어떻게 세포가 손상된 DNA를 복구하고, 유전적 정보를 보호하는지에 대해 밝혔으며, 특히 살아있는 세포의 근본적인 기능과 새로운 암 치료에 대한 정보를 인류에게 제공했다고 설명하며 그 선정 이유를 밝혔다. 




 

그림 3. 2015년 노벨 화학상 공동 수상자 [출처: 노벨위원회]

 


2-1. 염기 절단 복구(Base Excision Repair)


  토마스 린달(Tomas Lindahl)은 현재 영국 프랜시스 크릭 연구소(Francis Crick Institute)에서 DNA 손상과 복구 연구를 이끌고 있는 스웨덴 태생의 과학자이다. 그는 인간의 유전체에 대한 다양한 손상요인에 대항하는 세포 방어 기작 이해를 목표로 하여 장기간에 걸쳐 세포 내 DNA 복구 메커니즘의 특성을 연구하였다. 특히 비교적 작은 형태의 DNA 손상이나 비정상적인 DNA 구조를 제거하는 염기 절단 복구(Base Excision Repair) 시스템의 메커니즘을 밝혀내고, 이와 관련된 다양한 DNA 복구 효소들의 특성을 중점적으로 연구하였다. 이 염기 손상은 자연적인 DNA 부식(DNA Decay)의 결과로도 자주 발생하기 때문에 노화를 촉진하는 원인으로 지목되고 있으며, 정상적으로 복구되지 않으면 DNA 염기서열 내 돌연변이를 유발하고 나아가 악성 종양이 발생하게 된다. 따라서 염기 절단 복구는 DNA를 구성하는 염기가 손상되었을 때 복구하는 시스템으로 그 작용기작은 아래 그림에서 이해할 수 있다 (그림 4). 1970년대에 토마스 린달은 글리코실레이스(Glycosylase)가 어긋난 염기를 인지하여 우라실(Uracil)을 잘라내고 다른 효소들의 협동 작용으로 DNA 염기를 정상적으로 복구한다는 사실을 밝혀내었다 (4).

 

 


 

그림 4. 염기 절단 복구(Base Excision Repair) [출처: 노벨위원회, 과학동아]

 

 

2-2. 불일치 복구(Mismatch Repair)


  폴 모드리치(Paul Modrich)는 현재까지 미국 듀크 대학(Duke University)에서 DNA 불일치 복구 (DNA Mismatch Repair)를 중점적으로 연구하고 있다. 세포가 DNA 복제 등의 유전체 대사 활동을 하는 동안 발생하는 오류를 인지하고 복구하는 시스템이 바로 DNA 불일치 복구이다 (그림 5). 세포는 DNA가 갖고 있는 정확한 유전정보를 전달하기 위해 끊임없이 복구하지만 만약 그렇지 못하면 이 또한 암 등의 질병을 유발하게 된다. 폴 모드리치는 이 중요한 복구 시스템을 구성하는 효소 단백질들의 정체를 밝혀내고 그 특성을 중점적으로 연구하였다. 특히 그는 DAM 메틸레이스(Methylase)의 기능을 연구하면서 원본 DNA 가닥의 메틸화(Methylation)가 불일치 복구 시스템에서 중요한 역할을 한다는 사실을 밝혀냈다 (5). 

 

 

 

 

 

그림 5. 불일치 복구 (Mismatch Repair) [출처: 노벨위원회, 과학동아]

 

 

 

 

2-3. 뉴클레오티드 절단 복구(Nucleotide Exicision Repair)


  아지즈 산자르(Aziz Sancar)는 현재 미국 노스캐롤라이나 대학(University of North Carolina at Chapel Hill)에 재직 중이며, 자외선에 의한 DNA 손상을 치료하는 뉴클레오티드 절단 복구(Nucleotide Exicision Repair, NER)의 메커니즘을 밝혀내고 (그림 6), 이와 관련된 수많은 효소 단백질들의 특성을 연구하였다. 만약 이 뉴클레오티드 절단 복구 시스템에 오류가 있는 사람이 햇빛에 노출되면 피부암으로 발전될 가능성이 매우 높아진다. 자외선뿐만 아니라 우리가 흔히 접하는 각종 발암 화학물질들에 의한 DNA 손상도 이 복구 시스템에 의해 회복된다. 또한 현재 가장 흔하게 쓰이고 있는 항암제들이 어떻게 암세포의 DNA를 손상시키는지 밝혀냄으로써 더 나은 방법으로 암을 치료하기 위한 임상 연구에 큰 도움을 주었다. 특히 아지즈 산자르는 uvrA, uvrB, uvrC 유전자의 발현으로 형성되는 UvrABC Endonuclease가 뉴클레오티드 절단 복구를 수행하며 손상된 염기부위를 포함한 12-13개의 뉴클레오티드를 잘라낸다는 사실을 밝혀냈다 (6). 


  

 

그림 6. 뉴클레오티드 절단 복구(Nucleotide Exicision Repair) [출처: 노벨위원회, 과학동아]

 


3. 결론


  세포 내 DNA의 손상과 복구는 인간에게 암과 노화의 발생과 깊은 관련이 있다는 연구결과가 밝혀지고, 다양한 질병의 원인이 DNA 손상 복구에 관련된 여러 가지 유전자의 결핍이나 변형과 연관성이 있다는 수많은 연구결과도 발표되었다. 따라서 올해 노벨 화학상 수상 업적인 세포 내 DNA 복구 메커니즘 규명에 대한 연구는 지속적인 관심을 받을 것이며 앞으로는 기초 과학을 넘어서 인간의 암과 노화를 억제하고 다양한 질병의 치료를 가능하게 하고자 하는 연구로 확대되어 임상분야로 연결될 가능성이 매우 높다. 


4. 참고문헌


1. Hoeijmakers, J.H. (2001) Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 411, 366-374

2. Zhou, B.B. and Elledge, S.J. (2000) The DNA damage response: putting checkpoints in perspective. Nature 408, 433-439

3. Hoeijmakers, J.H. (2009) DNA damage, aging, and cancer. N Engl J Med 361, 1475-1485

4. Lindahl, T. (1974) An N-glycosidase from Escherichia coli that releases free uracil from DNA containing deaminated cytosine

    residues. Proc Natl Acad Sci U S A 71, 3649-3653

5. Herman, G.E. and Modrich, P. (1982) Escherichia coli dam methylase. Physical and catalytic properties of the homogeneous

    enzyme. J Biol Chem 257, 2605-2612

6. Sancar, A. and Rupp, W.D. (1983) A novel repair enzyme: UVRABC excision nuclease of Escherichia coli cuts a DNA strand on

    both sides of the damaged region. Cell 33, 249-260 


 

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