생화학분자생물학회

대사질환 치료를 위한 백색지방, 갈색지방, 그리고 베이지지방 연구​

이윤희

연세대학교 약학대학

yunhee.lee@yonsei.ac.kr

서론

 최근 성인에 존재하는 갈색지방의 재발견 이후, 지방조직을 치료 목적으로 사용하고자 하는 연구가 활발히 진행되고 있다. 비록 성인에 존재하는 갈색지방조직의 발열기능 및 에너지 대사능력은 매우 제한적이지만, 갈색지방조직의 존재 유무는 대사능력을 예측할 수 있는 상관지표이며, 갈색지방의 활성화는 내분비 기능 개선과의 관련성이 있음을 보여왔다. 특히, 백색지방의 갈색지방화를 유도하여 새로운 형태의 지방세포인 베이지지방세포를 유도하고, 그 대사 활성을 증대시킬 수 있는 화합물들이 발굴되면서, 갈색지방의 에너지 소비효과를 비만 치료 목적으로 활용할 수 있는 가능성이 보여진다. 물론 이러한 연구결과들이 임상적으로 비만 및 대사질환 치료제로서 성공적으로 개발될지 여부는 현재로서는 불확실 하지만, 적어도 갈색지방 특이적 발열(thermogenic)과 관련된 신호전달 체계를 에너지 소비 증대 표적으로 활용할 수 있는 가능성에 대한 전망은 밝다. 이와 더불어 지방 전구세포와 이들 표현형의 다양성을 조절하는 전사인자들의 대한 연구가 활발히 진행되고 있어, 지방조직에 존재하는 다양한 유형의 세포들이 에너지 균형 조절을 위한 치료표적으로 관심을 받고 있다.

 갈색지방관련 연구가 기하급수적으로 증가하고 있는 현 시점에서, 70년대부터 주목을 받고 진행되어왔던 1세대 갈색지방연구들에 대한 충분한 고찰과 이해가 필요할 것으로 생각된다. 고전적인 생리학적 및 생화학적 접근으로 갈색지방의 에너지대사조절기능을 입증하였고 이에 근거하여 최근 분자생물학적, 그리고 유전자적 조작을 포함하는 신기술을 더하여 갈색지방에 대한 연구가 가속화되고 있다. 따라서, 지방조직연구에 대한 근본적인 방향을 제시하고 있는 1세대 연구산물 중 주요한 갈색지방 연구 성과를 요약∙ 종합하여 간략하게 소개하고자 한다. 

본론

비떨림 발열기관으로서의 갈색지방

 갈색지방이 비만관련질환의 표적으로 주목 받게 된 것은 1970년 에너지 대사 비효율성을 설명하는 비떨림 발열 현상(non-shivering thermogenesis)과 관련한 발견들에 근거하고 있다. 즉, 갈색지방이 추위로 인한 비떨림 발열의 주요한 기관임을 보여준 연구결과는 갈색지방연구의 초석이 되었다고 할 수 있다 (1).  이들 연구그룹은 추위에 대한 적응현상 및 노르에피네프린 투여 시 발열이 증가함을 증명하고, 갈색지방의 혈류 및 산소소비량을 측정하여 갈색지방이 주요한 비떨림 발열 기관임을 입증하였다. 또한 노르에피네프린의 효과와 저온 유도된 발열현상 사이에 차이가 있고, 갈색지방조직이 없을 경우 덜 효율적인 발열기관이 관련되어 있음을 시사한 바 있다. 이는 백색지방조직이 갈색지방화를 일으킬 수 있는 가능성을 간접적으로 보여준 좋은 예이다. 

 두 번째 주요한 단서가 되었던 발견은 1970년대 말, 영양상태에 따라 교감신경의 활성이 증가함에 대한 보고이며 (2), 이는 고영양 식이-유도 갈색지방 비떨림 발열 현상을 자극하는 것으로 해석 되어왔다 (3, 4). 그 이후 후속연구에서 카페테리아 식이를 처리한 래트(rat)에서 에너지 소비가 증진됨을 보임으로써 고에너지 식이에 의해 유도된 발열촉진 현상을 보고한 바 있다. 이와 더불어 카페테리아 식이를 한 래트에서 갈색지방이 발달되었음을 발견하였고, 노르에피네프린 주사에 대한 비떨림 발열 반응이 증가되는 것을 보고한 바 있다. 저온에 적응한 래트에서 갈색지방이 에너지를 소비하는 주요한 기관이며 교감신경이 저온 유도 갈색지방 비대의 주요 자극이기 때문에, 갈색지방이 식이-유도 비떨림 발열(Diet-induced thermogenesis)의 주요한 장소로 지목되어 왔다. 또한 갈색지방의 식이-유도 비떨림 발열이 부재한 경우 비만으로 발전할 가능성이 있음으로 해석되었다. 하지만 수십 년간의 후속연구들에서 식이-유도 비떨림 발열 현상의 재현성에 대한 의문이 제기되었고, 무엇보다도 고열량 식이가 인체의 카테콜아민(catecholamine)에 대한 반응성이나, 대사속도의 증가에 미치는 영향이 통계적으로 유의하지 않고 발열현상과 연관성이 없음이 보고되면서, 식이-유도 비떨림 발열현상은 명확한 결론 없이 논란의 대상이 되고 있다 (5). 물론 식이-유도 발열현상과는 별도로, 갈색지방은 대표적인 발열기관으로서 에너지대사 균형 유지에 중요한 역할을 하고 있는 것은 광범위하게 받아들여지고 있다. 예를 들어 저온에 대한 순화과정으로 인슐린 민감성이 회복되고 당대사능의 증가가 보고되었다. 그러므로 갈색지방에서의 아드레날린 수용체의 활성화는 과도한 에너지를 소비하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보이며 전신적인 지방산독성(lipotoxicity)을 예방 및 치료할 수 있는 표적기관으로 확고한 자리매김을 하고 있다. 

교감신경활성화를 통한 갈색지방기능 조절

 현재까지 갈색지방조직의 대사능력을 조절하는 인자(canonical factor)로 가장 잘 알려진 것은 교감신경계의 활성에 의한 갈색지방의 활성화이다. 1960년대에 수행된 연구에서 노르에피네프린은 인체의 대사속도를 증가시키고, 이는 지방분해 및 지방산 산화 등을 조절하여 이루어짐이 밝혀졌다. 설치류 실험으로부터 지방산은 갈색지방의 발열반응의 중요한 기질로 작용할 뿐만 아니라 짝풀림 단백질(uncoupling protein1, UCP1)을 입체적으로 활성화(allosteric activator) 시킴이 밝혀졌으며, 이는 PKA(Protein Kinase A)의 활성 없이도 발열반응을 충분히 유도할 수 있는 필요 충분 조건임을 확고히 한 바 있다. 또한 지방산의 분해, 수송, 산화 등이 없이는 저온 유도 발열 반응이 활성화되지 않음을 보임으로써 지방분해가 발열현상의 중요한 공통 기작이라는 것이 보고되었다. 이에 교감신경활성화 물질 중 지방조직의 지방분해 기능을 특이적으로 유도하는 베타3 아드레날린 수용체(b-3 adrenergic receptor)의 효현제(agonist) 발견은 지방조직연구에서 가장 주목할 만한 발견 중의 하나라고 할 수 있다 (6). 베타3 아드레날린 수용체의 효현제는 발열반응을 증대시키는데 매우 효과적이며, 장기간 투여를 통해서 인슐린 반응성이 증가됨을 보였다. 이러한 지방세포 특이적인 베타3 아드레날린 수용체에 대한 선택성이 개선된 여러 화합물들이 개발되었으나, 초기 임상시험에서 인체 효능이 미비하여 비만치료제로서 개발되지는 못한 실정이다. 하지만 이들 약물은 현재 “베이지” 지방세포를 유도하는 실험적 방법으로 활발하게 이용되고 있으며, 또한 이들의 베이지 지방세포 유도능력 및 갈색지방세포 활성화 능력에 대한 인체 효과가 재조명되고 있다 (7).

지방조직의 세포다양성에 대한 연구

 성인갈색지방에 대한 연구가 활발히 진행되면서 지방세포의 다양성에 대한 연구도 급격히 발전하고 있다. 지방세포의 표현형의 다양성과 지방세포 기원의 다양성과의 연관성이 있음이 보고되면서 지방세포의 기원(lineage)에 대한 연구도 최근 급속도로 발전해 온 연구분야이다. 본인의 연구를 포함하여 최근 많은 성과를 보인 세포의 기원추적(lineage tracing)을 활용한 연구는 UCP1을 발현하는 지방세포의 다양성에 대한 근거를 제공하고 있다. 본인의 연구에서는 혈소판유래 성장인자 수용체 A(platelet-derived growth factor receptor A, PDGFRA)를 발현하는 전구세포가 백색지방 및 갈색 지방세포로 분화됨을 밝힌 바 있으며 (8, 그림 1), 현재는 이들 세포 추적모델을 통하여 다양성(heterogeneity)에 관여하는 주변의 미세환경인자(niche factor)에 대한 연구를 진행하고 있다 (9). 지방조직의 양이나 대사 활성도는 개인별로 격차가 클 뿐만 아니라 지방조직이 존재하는 해부학적인 위치에 따라 다르며, 이들의 유도물질에 대한 반응성도 다양하다. 지방조직의 발생학적 기원, 전구세포의 기원의 다양성에 상응하는 세포기원 특이적인 갈색지방 분화 신호전달체계와 전사인자들의 네트워크를 규명하는 연구가 필요할 것으로 사료된다.

그림 1. 지방전구세포의 이중분화능력에 대한 연구 (modified from Lee YH et al. Cell Metabolism 2012, 2013).​

결론

 비만 및 관련 대사질환 치료를 궁극적인 목적으로 하는 갈색지방연구가 활발히 진행되고 있으며, 최근 대사질환이 공중 보건에 미치는 심각성이 부각되면서 유망한 연구분야로 각광을 받고 있다. 제 1세대 초기 연구에서 갈색지방의 에너지 대사증진을 활용한 비만치료 임상응용 가능성을 보인 바 있으며, 최근 연구에서 지방조직의 대사능력의 다양성을 세포 기원의 다양성 측면에서 해석하고 이들 현상을 설명할 수 있는 신호전달체계와 전사인자간 네트워트를 규명하여 급속도로 발전하고 있다. 종합적으로, 발열기관으로 특화된 갈색지방조직의 활성을 전신 부작용 없이 증진시킬 수 있는 신호전달체계를 규명하고 유도물질을 발굴함으로써, 기초과학의 성과를 임상적으로 활용할 수 있는 기회를 마련하고, 획기적인 신개념의 비만치료제 개발 방안을 제시할 것으로 사료된다. 

참고문헌

1. Foster, D.O. and Frydman, M.L. (1978) Nonshivering thermogenesis in the rat. II. Measurements of blood flow with microspheres point to brown adipose tissue as the dominant site of the calorigenesis induced by noradrenaline. Can J Physiol Pharmacol. 56: 110-122.