간행물

생화학분자생물학회입니다.


TiBMB

줄기세포와 피부 재생 (Stem cells and skin regeneration)

  • 작성자

    최세규 (포스텍 생명과학과)
  • 작성일자

    2022-07-14
  • 조회수

    3942

줄기세포와 피부 재생

(Stem cells and skin regeneration)

 


 최세규

포스텍 생명과학과

sekyuchoi@postech.ac.kr

 



1. 서론
우리 몸에서 가장 크고 가장 바깥에 있는 기관인 피부는 온도 변화, 방사선 노출, 병원체의 침입, 물리적, 화학적 손상 등 외부 자극으로부터 신체를 보호하는 주요 역할을 한다. 피부는 모낭(hair follicles), 피지샘(sebaceous gland), 땀샘(sweat gland)을 포함한 부속기관과 함께 장벽 기능을 수행하고 있으며 피부의 부속 기관들 중 모낭은 피부에서 가장 많이 연구된 기관이다. 모발은 모낭에서 만들어지며 다양한 보호 기능을 수행하고 있다. 모발은 피부 표면에 따뜻한 공기를 가두어 외부의 차가운 온도로부터의 단열층을 생성하여 피부 온도의 급격한 변화를 방지하는 기능을 한다. 또한 모발은 강한 직사광선의 노출로 인한 피부 표면의 손상을 방지하는 기능을 수행한다. 모발은 유해물질이 피부에 직접 닿는 것을 방지하고 물리적 자극으로부터 완충 기능을 하고 있다. 이들 기능뿐 아니라 피부의 신경계와 함께 모발은 촉각을 느끼는 기능도 수행하고 있다. 다양한 피부 내 감각 수용체들은 모낭을 둘러싸서 신경 말단을 형성하고 있으며 이들 감각 수용체는 모낭의 움직임 뿐만 아니라 피부 표면의 미세한 촉각을 감지한다. 피부의 모발은 위와 같이 중요한 보호 역할을 담당하지만 모낭이 손상될 경우 복구될 방법은 아직 없는 실정이다.
하지만, 최근 마우스 모델, 3D프린팅 배양기법과 피부 오가노이드 기술 등을 바탕으로 모낭을 생성하는 방법과 모낭 재생기술이 개발되고 있기에 앞으로 사람의 모낭을 효율적으로 재생하는 기술들이 발달할 것이라 생각한다.

필자는 피부에 존재하는 피부줄기세포들의 여러 기능들을 이해한다면 더 나은 피부모방체 기법들과 모낭 재생기술이 개발되리라 본다. 이에, 본 종설에서는 피부줄기세포인 모낭줄기세포, 멜라닌 줄기세포 등을 소개하고 주변 니쉬 조절자에 의한 재생연구 현황을 소개하고자 한다.

 

2.본론

 2-1. 모낭 성장주기와 모낭줄기세포

모낭은 성체줄기세포의 휴지기와 활성기 및 줄기세포의 분화과정을 연구하는 중요한 모델로 생각되어 왔다 (1). 모낭은 생애동안 성장기(anagen), 퇴화기(catagen)과 휴지기(telogen)에 이르는 모낭 성장주기를 반복적으로 수행한다 (그림 1). 스트레스 자극에 의해 모낭 줄기세포의 휴지기가 길어지는 휴지기탈모가 일어나며, 노화에 의해서도 모낭의 휴지기가 길어지고 모발이 빠지게 되는 노화탈모도 보고되고 있다 (2, 3).  

모낭 성장주기에 대해 오랜 세월 연구가 진행되었지만 분자생물학 기법과 유전학의 발달로 1990년에 이르러서야 모낭줄기세포의 존재가 밝혀지게 되었다. 마우스 모델에서 핵산 펄스 추적 실험을 토대로 모낭의 팽대부(bulge)에 모낭줄기세포가 존재함이 입증된 것이다 (4). 이어, 유세포 분석 기술, 마이크로어레이 분석, 마우스 유전학, 줄기세포학의 발달로 모낭줄기세포가 모낭성장주기의 특정 시기에 활성을 보이고 분화세포층을 만들어 전체 모낭 재생에 관여함이 밝혀졌다 (5). 특정 연구를 예로 들자면 팽대부의 모낭 줄기세포와 진피세포를 유세포 분석기로 분리하여 털이 없는 누드 마우스의 피부에 이식해주면 2주 안에 정상적인 모발이 재생됨을 발견하였다 (6). 이후, 세포추적기술과 실시간 세포관찰법의 발달로 모낭줄기세포는 팽대부와 팽대부 아래의 모아(hair germ)에도 존재함이 알려졌다 (7). 

모낭줄기세포는 모낭의 성장주기 동안 대부분 휴지기 상태(quiescence state)에 있으며 초기 성장기에 활성을 보이는 특징이 있다 (8). Nfatc1, Runx1, Foxc1과 같은 전사인자들이 모낭줄기세포의 휴지기 조절을 함이 알려져 있다 (9-11). 또한, BMP 신호는 모낭줄기세포의 휴지기 조절을 하고 WNT 신호체계, TGFβ 신호체계, Shh 신호체계가 모낭줄기세포의 활성화에 기여하고 있다 (12, 13). 최근들어, 대사조절자, 면역기능 등도 모낭줄기세포의 휴지기 조절에 참여함이 알려져 있다 (14). 

 

 


그림 1. 모낭성장주기, 피부줄기세포, 줄기세포 니쉬


 

 2-2. 모낭줄기세포 니쉬

전사인자와 후성유전학적 조절인자에 의한 휴지기, 활성화 조절 외에도 성체줄기세포들은 줄기세포 니쉬(stem cell niche)라 불리는 주변환경들에서 다양한 조절신호를 받고 있다 (15). 모유두세포(dermal papilla)와 같은 간충직세포(mesenchymal cell)가 모낭줄기세포의 니쉬로 작용하여 활성인자, 억제인자를 분비함이 보고되었다 (16). 이외에도 피부신경조직, 면역세포, 섬유아세포, 피부 내 지방조직, 혈관, 림프관들도 모낭줄기세포의 활성 조절에 참여함이 알려져 있다 (그림 1). 모유두세포에서 분비되는 FGF와 TGFβ는 모낭줄기세포 활성인자로 보고되었다 (8). 추가적인 모낭줄기세포 니쉬에서 분비되는 인자들이 발굴되고 있으며 교감신경에서 분비되는 노르에피네프린 호르몬, 대식세포가 분비하는 Wnt와 Oncostatin M 등이 보고되었다 (17). 조절T세포가 모낭줄기세포의 Notch 신호체계를 조절한다는 보고가 있다 (18). 또한 피부의 지방세포들이 모유두세포에 활성신호를 전달하기도 한다. 모아 (hair germ) 세포 근처의 혈관들은 BMP 신호를 통해 휴지기를 조절하는 니쉬로 알려져 있다. 모기질(hair matrix)에서 Shh 신호체계를 통해 모낭줄기세포를 조절하는 과정도 보고 되었다 (19). 모낭의 면역특권(immune privilege)가 알려져 있어 면역세포에 의한 모낭줄기세포에 대한 조절과정도 많이 연구되고 있다 (20).

 

 2-3. 표피 줄기세포

표피는 외부로부터의 감염 및 탈수현상을 방지하는 기능을 한다. 표피는 중층 상피 구조를 이루며 표피 줄기세포(epidermal stem cells)는 기저층에 존재하고 있다. 기저층은 주로 케라틴5 과 케라틴14를 발현하고 있다 (21). 표피 줄기세포가 자가증식하고 분화하는 동안 표피줄기세포는 기저층에 머물며 분화된 세포들은 중층 상피 구조의 위 층으로 이동한다 (22). 중층 상피 구조 중 유극층(spinous layer)과 과립층(granular layer)은 케라틴1, 케라틴10과 인볼루크린(involucrin)을 발현하고 있으며 가장 위에는 각질층(stratum corneum)이 있다 (23). 또한 표피 줄기세포들은 중층편평상피암, 기저세포암과 같은 피부 암의 주요 세포이기도 하다 (24).

 

 2-4. 멜라닌 줄기세포

모낭줄기세포와 표피줄기세포가 상피 세포 형태인데 반해서 멜라닌 줄기세포는 신경능세포(neural crest cell)에서 유래한다 (25). 멜라닌 줄기세포는 피부에서 멜라닌을 생성하는 분화된 멜라닌세포를 만들어 낸다. 사람의 경우는 멜라닌 줄기세포가 표피와 모낭에 존재하며 마우스의 경우는 모낭에서 발견되고 팽대부와 팽대부 아래의 모아 부분에 모낭줄기세포와 혼재하여 발견된다. 멜라닌 줄기세포는 모낭 주기동안 대부분 휴지기에 있으며 모낭의 성장기에 멜라닌세포로 분화되어 모간(hair shaft)의 색을 만들어낸다 (26). 

 멜라닌 줄기세포와 멜라닌세포는 다양한 자극에 민감하며 하나의 예로 자외선에 의한 반응을 보인다. 자외선 노출은 표피의 DNA 손상을 일으키며 P53 유전자 의존적 pro-opiomelanocortin(POMC) 유전자의 증가를 야기한다. POMC는 α-멜라닌세포 자극호르몬(MSH)과 β-엔도르핀의 부산물을 만들어낸다. 향상된 α-MSH는 멜라닌세포 계열의 melanocortin 1 수용체에 부착되어 멜라닌 생성과정, 색소형성 및 멜라닌 줄기세포의 표피로의 이동을 촉진시킨다 (27).

 스트레스에 의한 멜라닌줄기세포의 반응성은 흥미롭다. 급성 스트레스의 경우 교감신경의 활성에 의해서 멜라닌줄기세포의 고갈 현상이 발생함이 마우스 모델에서 보고 되었다 (28). 교감신경은 신경전달물질인 노르에피네프린을 분비하고 스트레스 호르몬에 의해 멜라닌 줄기세포가 팽대부에서 벗어나고 멜라닌세포로의 분화가 촉진됨이 밝혀졌다 (그림 2). 이는 사람의 멜라닌줄기세포도 비슷한 작용기전이 존재함이 알려졌다.

 

 

그림 2. 급성 스트레스 시 멜라닌 줄기세포 조절 현상 


 

 2-5. 피지샘과 외분비샘의 줄기세포

피부는 피지를 생성하는 피지샘(sebaceous gland)과 온도조절에 관여하는 외분비샘(eccrine gland)을 지니고 있다. 피지샘은 모낭의 접합영역의 줄기세포로부터 만들어지며 이들 줄기세포의 발생 이상 시 피지샘 기능 저하와 같은 질환을 야기한다. 땀샘(sweat gland)은 발달되고 나서는 땀샘의 세포들은 낮은 회전율을 보이지만 줄기세포를 보유하고 있다 (29). 이들 줄기세포는 단분화능을 지니고 있어 해당 분비샘을 만들어낸다. 특정 분비샘 손상 시 해당 줄기세포의 활성을 야기시키기도 하지만 여전히 단분화능은 남아 있다.

 

 2-6. 상처 복구 시 피부줄기세포의 반응성

피부줄기세포가 피부 조직의 항상성 조절에 관여하는 것과 피부손상 복구 과정에서도 역할을 하고 있다. 상처 시 본래 피부 위치하지 않는 지점으로 피부 줄기세포가 이동하여 조직재생에 관여하기도 한다. 세포계통 추적 연구들에 따르면 평상시는 모낭줄기세포가 모낭 재생에 관여하지만 상처 발생시에는 팽대부에서 벗어나 재표피화에 관여하고 있다 (5, 30). 게다가 표피와 진피 부분이 손상될 경우 모낭이 없이 피부가 치유되기도 하나 최근 큰 사이즈의 상처 회복시는 소수의 모낭도 생성됨이 보고 되었다. 

 

3. 결론

현대인들은 스트레스, 환경적 요인, 면역 이상, 호르몬 불균형 등으로 인해 피부이상과 탈모, 흰머리 발생 등의 피부 질환을 경험하고 있다. 마우스 유전학 모델과 피부 배양법 등을 통해 피부 재생 기전들이 밝혀지고 있으나 본 종설이 서술하였듯이 피부에는 다양한 줄기세포들이 존재하여 상처회복, 모낭복구, 모낭의 성장기, 멜라닌 합성 등의 기능에 관여하고 있다. 피부 줄기세포의 기능성의 이해를 바탕으로 3D 프린팅 배양기술의 활용과 오가노이드 기술의 도입을 통해 모낭을 포함한 피부 모델, 색소를 함유한 피부 모델 등이 앞으로 개발되리라 생각한다. 

 최근 인간의 기대 수명이 늘어나면서 노화에 의한 피부 질환 및 줄기세포 이상을 해결하고자 노화 모델을 활용한 줄기세포 기전 연구들이 시도되고 있다. 노화 니쉬 조절자를 확보하고 이를 제어할 수 있다면 피부노화를 극복해볼 수 있으리라 기대해 본다.

 

4. 참고문헌

1. Paus R and Foitzik K (2004) In search of the "hair cycle clock": a guided tour. Differentiation 72, 489-511

2. Hadshiew IM, Foitzik K, Arck PC and Paus R (2004) Burden of hair loss: stress and the underestimated psychosocial impact of telogen effluvium and androgenetic alopecia. J Invest Dermatol 123, 455-457

3. Harrison S and Sinclair R (2002) Telogen effluvium. Clin Exp Dermatol 27, 389-385

4. Cotsarelis G, Sun TT and Lavker RM (1990) Label-retaining cells reside in the bulge area of pilosebaceous unit: implications for follicular stem cells, hair cycle, and skin carcinogenesis. Cell 61, 1329-1337

5. Tumbar T, Guasch G, Greco V et al (2004) Defining the epithelial stem cell niche in skin. Science 303, 359-363

6. Blanpain C, Lowry WE, Geoghegan A, Polak L and Fuchs E (2004) Self-renewal, multipotency, and the existence of two cell populations within an epithelial stem cell niche. Cell 118, 635-648

7. Rompolas P, Mesa KR and Greco V (2013) Spatial organization within a niche as a determinant of stem-cell fate. Nature 502, 513-518

8. Greco V, Chen T, Rendl M et al (2009) A two-step mechanism for stem cell activation during hair regeneration. Cell Stem Cell 4, 155-169

9. Osorio KM, Lee SE, McDermitt DJ et al (2008) Runx1 modulates developmental, but not injury-driven, hair follicle stem cell activation. Development 135, 1059-1068

10. Horsley V, Aliprantis AO, Polak L, Glimcher LH and Fuchs E (2008) NFATc1 balances quiescence and proliferation of skin stem cells. Cell 132, 299-310

11. Wang L, Siegenthaler JA, Dowell RD and Yi R (2016) Foxc1 reinforces quiescence in self-renewing hair follicle stem cells. Science 351, 613-617

12. Plikus MV, Mayer JA, de la Cruz D et al (2008) Cyclic dermal BMP signalling regulates stem cell activation during hair regeneration. Nature 451, 340-344

13. Oshimori N and Fuchs E (2012) Paracrine TGF-beta signaling counterbalances BMP-mediated repression in hair follicle stem cell activation. Cell Stem Cell 10, 63-75

14. Morinaga H, Mohri Y, Grachtchouk M et al (2021) Obesity accelerates hair thinning by stem cell-centric converging mechanisms. Nature 595, 266-271

15. Rezza A, Sennett R and Rendl M (2014) Adult stem cell niches: cellular and molecular components. Curr Top Dev Biol 107, 333-372

16. Driskell RR, Clavel C, Rendl M and Watt FM (2011) Hair follicle dermal papilla cells at a glance. J Cell Sci 124, 1179-1182

17. Shwartz Y, Gonzalez-Celeiro M, Chen CL et al (2020) Cell Types Promoting Goosebumps Form a Niche to Regulate Hair Follicle Stem Cells. Cell 182, 578-593 e519

18. Ali N, Zirak B, Rodriguez RS et al (2017) Regulatory T Cells in Skin Facilitate Epithelial Stem Cell Differentiation. Cell 169, 1119-1129 e1111

19. Hsu YC, Li L and Fuchs E (2014) Transit-amplifying cells orchestrate stem cell activity and tissue regeneration. Cell 157, 935-949

20. Bertolini M, McElwee K, Gilhar A, Bulfone-Paus S and Paus R (2020) Hair follicle immune privilege and its collapse in alopecia areata. Exp Dermatol 29, 703-725

21. Blanpain C and Fuchs E (2006) Epidermal stem cells of the skin. Annu Rev Cell Dev Biol 22, 339-373

22. Pena-Jimenez D, Fontenete S, Megias D et al (2019) Lymphatic vessels interact dynamically with the hair follicle stem cell niche during skin regeneration in vivo. EMBO J 38, e101688

23. Vasioukhin V, Degenstein L, Wise B and Fuchs E (1999) The magical touch: genome targeting in epidermal stem cells induced by tamoxifen application to mouse skin. Proc Natl Acad Sci U S A 96, 8551-8556

24. Youssef KK, Van Keymeulen A, Lapouge G et al (2010) Identification of the cell lineage at the origin of basal cell carcinoma. Nat Cell Biol 12, 299-305

25. Hou L and Pavan WJ (2008) Transcriptional and signaling regulation in neural crest stem cell-derived melanocyte development: do all roads lead to Mitf? Cell Res 18, 1163-1176

26. Rabbani P, Takeo M, Chou W et al (2011) Coordinated activation of Wnt in epithelial and melanocyte stem cells initiates pigmented hair regeneration. Cell 145, 941-955

27. Cui R, Widlund HR, Feige E et al (2007) Central role of p53 in the suntan response and pathologic hyperpigmentation. Cell 128, 853-864

28. Zhang B, Ma S, Rachmin I et al (2020) Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells. Nature 577, 676-681

29. Lu CP, Polak L, Rocha AS et al (2012) Identification of stem cell populations in sweat glands and ducts reveals roles in homeostasis and wound repair. Cell 150, 136-150

30. Ito M, Liu Y, Yang Z et al (2005) Stem cells in the hair follicle bulge contribute to wound repair but not to homeostasis of the epidermis. Nat Med 11, 1351-1354

 

 

 

 


 

 

첨부파일