생화학분자생물학회

1. 서론

세계보건기구에 따르면 폐동맥 고혈압은 폐고혈압의 1군으로 분류되며 평균 폐동맥압이 20mmHg 이상, 폐동맥쐐기압 15mmHg 이하, 폐혈관저항 3WU (Wood units) 이상으로 정의한다. (1) 폐동맥 고혈압은 폐혈관내피세포와 평활근세포의 비정상적인 증식으로 신생혈관내막이 형성되고 혈관의 두께가 증가하는 등 혈관 수축과 구조의 변화가 일어나는 것이 특징으로 결국 우심실 부전으로 사망에 이르게 되는 희귀질환이다. (2) 폐동맥 고혈압이 일어나는 원인으로는 bone morphogenic protein receptor-2 (BMPR2) 유전자 돌연변이, 약물, 혹은 감염이나 질병 등 다양한 요인이 제시되어왔다. (1,2) 그러나 아직까지 명확하게 밝혀진 원인이 없기 때문에 현재 폐동맥 고혈압에 사용되는 치료제는 주로 혈관의 수축을 표적하는 혈관이완제가 사용되고 있다. (2) 이는 증상의 완화에는 효과가 있으나 완치는 불가능한 실정이기 때문에 많은 연구진들이 혈관 리모델링을 일으키는 근본 원인에 대한 연구를 지속하였고 최근에는 내피간엽이행이 유력한 폐동맥 고혈압의 발병원인으로 주목받고 있다. (2,3) 혈관내피세포는 혈관 가장 안쪽에 위치하여 항상성 유지에 매우 중요한 역할을 하는데 기계적인 힘이나 저산소, 사이토카인 등 다양한 병리학적 자극에 노출되면 내피간엽이행 현상이 일어난다. (2) 내피간엽이행은 혈관내피세포가 고유의 성질을 잃고 간엽세포의 특징을 얻게 되는 현상으로 조약돌 모양이던 내피세포가 길게 변하는 표현형 변화가 일어난다. (2,3) 또한 내피세포 마커인 Von Willebrand Factor (vWF), cluster of differentiation 31 (CD31), vascular endothelial (4)-cadherin 등의 발현이 감소하고 alpha-smooth muscle actin (SMAα), smooth muscle 22 alpha (SM22α), neural cadherin (N-cadherin), fibronectin, collagen I, fibroblast-specific protein 1 등의 간엽세포 마커 발현이 증가한다. (2,3) 이 과정에서 Snail, Slug, Twist1 등 내피간엽이행 관련 전사인사가 활성화되어 혈관내피세포 기능장애를 일으키고 항상성이 무너지게 된다 (그림1). (2) 증상 완화에서 나아가 궁극적인 치료제 개발의 필요성이 대두되는 이 때, 내피간엽이행을 표적하는 것은 새로운 패러다임의 치료법이 될 수 있으며 이를 위해서는 내피간엽이행과 폐동맥 고혈압의 연관성과 기전에 대한 철저한 분석이 필요하다. 따라서 본론에서는 폐동맥 고혈압에서의 내피간엽이행의 역할과 중요성, 분자기전에 대한 대표적인 연구를 살펴보고 치료 표적으로서의 가능성을 제시하고자 한다. 

2. 본론

2.1 폐동맥 고혈압에서의 내피간엽이행 규명

폐동맥 고혈압의 혈관 리모델링에서 나타나는 특징은 혈관내피세포와 평활근세포의 과증식, 세동맥의 근육화와 비대, 얼기모양 병변 (plexiform lesion) 형성, 내막섬유화 등이다. (2) 기존 폐동맥 고혈압의 내피간엽이행 연구는 주로 폐 조직 혹은 조직에서 분리한 세포에서 내피세포 마커 발현이 감소하고 간엽세포 마커 발현이 증가함을 mRNA와 단백질 레벨에서 분석하는 방법으로 이루어져왔다. 이와 더불어 폐 병변 조직에서 내피세포 및 간엽세포 마커의 동시 발현 (co-localization)을 확인하여 내피간엽이행이 진행되고 있는 세포를 확인하는 실험방법을 사용했다. 

실제로 다양한 연구에서 폐동맥 고혈압 환자 폐 조직의 얼기모양 병변 (plexiform lesion)이나 신생내막 (neointimal lesion)에서 SMAα와 내피세포 마커 (VWF, CD31, VE-cadherin)가 동시 발현 (co-localization)되고 내피간엽이행 마커의 발현이 변화함을 보고하였다. (5-8) 폐동맥 고혈압의 대표적인 동물모델인 monocrotaline (MCT) 주입 모델, 저산소 모델, SU5416과 저산소 결합 모델 (SuHx)에서도 내피간엽이행의 역할을 규명하기 위한 연구가 이루어졌다. MCT rat 모델은 혈관내피세포 손상을 일으켜 폐 혈관 리모델링을 일으키기 때문에 많은 연구진들이 이 모델을 사용하였고 mRNA, 단백질 발현변화 및 내피세포 마커와 간엽세포 마커가 co-localization 되는 것을 입증하였다. (5,9-13) 지속적인 저산소 환경 역시 혈관 리모델링을 일으키기 때문에 폐동맥 고혈압 모델로 사용된다. (2) 특히 SU5416 (VEGFR inhibitor) 주입 후 저산소 환경에서 사육하는 SuHx 모델은 얼기모양 병변 (plexiform lesion)을 형성하여 인간의 중증 폐동맥 고혈압을 모사할 수 있는 가장 유사한 모델이다. (2,5) 만성 저산소와 SuHx 동물모델의 폐 혈관 내피세포에서 간엽세포 마커를 발현하는 간엽 유사 세포가 증가하는 것이 다양한 연구진에 의해 보고되었다. (5,6,14,15) 폐동맥 고혈압과 매우 밀접한 연관성을 가진 BMPR2 유전자 knockout 역시 유용한 폐동맥 고혈압 동물모델이다. 혈관내피세포 특이적으로 BMPR2을 knockout한 mice에서 분리한 폐 혈관내피세포와 BMPR2 deficient (BMPR2∆140Ex1/+) rat의 폐 조직에서 내피간엽이행과 혈관 리모델링이 관찰되었다. (5,16) 

그러나 단순히 내피세포와 간엽세포 마커가 co-localization 되는 세포를 확인하는 방법은 부분적으로 내피간엽이행이 일어난 세포를 확인할 수는 있으나 완전히 내피간엽이행이 일어나 혈관내피세포 마커를 잃어버린 세포는 확인할 수가 없다는 단점이 있다. 이런 단점을 극복하기 위하여 혈관내피세포 특이적인 형광 형질전환 동물모델을 사용한 연구가 진행되기도 하였다. (7, 17) 폐 절제술 후 active metabolite monocrotaline pyrrole (MCTP)를 주입하여 폐동맥 고혈압을 유도한 VE-cadherin Cre 혹은 Tie2 Cre- mTomato/mGFP lineage-tracing 마우스의 폐 조직 신생혈관내막 부분에서 SMAα를 발현하는 세포가 내피에서 유래된 것임이 보고되었다. (7)

많은 연구진들은 내피간엽이행과 폐동맥 고혈압과의 연관성에 대한 심도있는 연구를 위하여 다양한 in vitro 모델을 사용하였다. TGFβ는 대표적인 내피간엽이행 유도인자로 알려져있으며 내피간엽이행 과정에서 IL-1β, IL-6, IL-8, IL-13, TNFα 등 사이토카인과 케모카인의 레벨이 증가하는 특징을 보인다. (2,6,10,11) 때문에 이들의 단독 혹은 조합 처리가 대표적인 내피간엽이행 유도 모델이 되었다. 다양한 연구진들이 각기 다른 유도조건에서 내피간엽이행이 일어남을 마커 염색과 mRNA, 단백질 발현 변화로 규명하였으며 (6,9-12,15) 지속적인 저산소 노출에 의한 폐 혈관내피세포의 내피간엽이행 역시 관찰되었다. (14,15) 

또한 내피간엽이행이 일어난 세포와 간엽세포의 표현형 및 기능적 유사성을 연구하여 이 현상이 혈관 리모델링에 병리적인 역할을 하는 지에 대한 연구도 진행되었다. 세포의 이동과 증식 능력이 증가하는 것은 내피간엽이행의 특징이다. (15) 강력한 내피간엽이행 유도조건으로 알려진 TGFβ, TNFα, IL-1β 조합 처리 세포는 대조군에 비해 이동 속도가 높아 SSc-PAH 환자에서 분리한 폐 섬유아세포의 이동 속도와 비슷하다. (6) 뿐만 아니라 다양한 in vitro 모델에서 내피간엽이행이 일어난 세포의 증식 능력이 증가되는 것이 보고되었다. (9,15,17) 특발성 (idiopathic) 폐동맥 고혈압 환자에서 분리한 폐 혈관내피세포는 섬유아세포와 같이 긴 표현형을 보였으며 정상 폐 혈관내피세포보다 증식 능력이 높은 것으로 나타났다. (9) 동물모델에서 분리한 폐 미세혈관 내피세포 (PMVEC)를 저산소에 7일간 노출시켜 내피간엽이행이 일어난 근섬유 유사 세포(smooth muscle-like cell)는 이동과 증식 능력이 시간 의존적 (time-dependent)으로 높아지는 양상을 보였다. (15) 또한 Cdh5-Cre/Gt(ROSA)26Sortm4(ACTB-tdTomato,-EGFP)Luo/J double-transgenic mice의 SuHx 모델에서 분리한 내피간엽이행 세포는 간엽세포의 표현형을 보이고 내피유래가 아닌 간엽세포 (non-endothelial mesenchymal cells)보다 증식과 이동 능력이 높았다. (17) 또한 내피간엽이행 세포의 조건배지 (conditioned media)는 내피유래가 아닌 간엽세포 (non-endothelial mesenchymal cells)의 증식과 이동을 증가시키고 혈관내피세포의 혈관형성 능력 (angiogenesis) 역시 증가시켰다. (17)

이러한 연구들을 통해 내피간엽이행이 일어난 혈관내피세포들이 간엽세포로 변화하여 증식과 이동능력이 증가하는 특성을 가지기도 하지만 paracrine effect를 통해 intima나 medial에 존재하는 세포의 증식과 이동, 신혈관형성 등에 기여하기도 한다는 것을 알 수 있다. (17) 또한 내피간엽이행이 폐동맥 고혈압의 혈관 리모델링에 직, 간접적으로 영향을 미치며 혈관내피세포 기능장애와 혈관리모델링의 주요 병인이라는 것을 알 수 있다. 

2.2. 폐동맥 고혈압의 내피간엽이행 과정의 주요 기전 

내피간엽이행을 표적하는 치료제를 개발하기 위해서는 분자 기전에 대한 이해가 중요하다. 내피간엽이행 유도 신호에 의해 촉진되는 것으로 알려진 기전은 대표적으로 TGFβ-BMP, 저산소, Notch, NF-κB 신호전달 등이 있다. 이 신호전달이 촉진되면 Snail, Slug, Twist1,ZEB1,ZEB2 등의 전사인자가 활성화 되고 간엽세포 마커의 증가와 내피세포 마커의 감소로 이어진다. (2,3) 보고된 다른 주요 인자로는 microRNA (miRNA)가 있다. miRNAs는 유전자의 mRNA 3’-untranslated region (3’UTR)에 결합하여 유전자 발현을 조절하는 22 뉴클레오티드 길이의 non-coding RNA으로 내피간엽이행과 관련 유전자를 조절하는 것으로 알려져 있다. (2,3) 다음 단락에서는 폐동맥 고혈압 내피세포에서 연구된 분자기전과 각 신호전달 간의 crosstalk에 대해 소개하고자 한다. 

2.2.1 TGFβ-BMP 신호전달

TGFβ family는 혈관 리모델링의 주요 조절자로 폐동맥 고혈압의 발병과 진행에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. (2,18) TGFβ family는 주로 smad-dependent TGFβ 신호전달인 Smad2/3의 인산화를 통해 내피간엽이행 전사인자들을 증가시킨다. (2,19) 흥미롭게도 TGFβ 신호전달에서 smad-independent non-canonical TGFβ signaling으로 phosphatidylinositol 3-kinase, mitogen-activated protein kinase (MAPK), and extracellular signal-regulated kinase (ERK)도 내피간엽이행에 연관되어 있음이 밝혀졌다. (4,10) 예를 들면 TGFβ와 IL-1β 동시처리 유도 내피간엽이행 조건에서 smad2/3와 ERK1/2 인산화가 모두 관찰되었다. (10) 또한 TGFβ 신호전달의 주요 매개체인 Akt1가 내피세포 특이적으로 제거되었을 때 p38-MAPK와 smad2/3의 인산화가 증가하고 내피간엽이행이 일어남을 확인하였다. (4) 

TGF receptor superfamily의 또 다른 구성원인 BMPR2는 현재까지 폐동맥 고혈압과 가장 밀접한 연관성이 있는 것으로 밝혀진 유전자로 유전적 폐동맥 고혈압 환자의 50~70%, 특발성 폐동맥 고혈압 환자의 10~40%에서 BMPR2의 돌연변이가 관찰되었다. (2,3) BMPR2는 리간드인 BMP와 결합하여 smad1/5/8가 활성화된다. (18) 많은 연구진들은 폐동맥 고혈압 환자와 in vitro, in vivo 모델 내피간엽이행 세포에서 BMPR2 발현이 감소되어 있으며 비정상적인 BMP 신호전달을 보인다고 보고하였다. (5,16,17) 또한 상피간엽이동에 중요한 인자로 알려져 있는 High Mobility Group AT-hook 1 (HMGA1)는 폐동맥 고혈압 환자 폐 혈관의 내피간엽이행이 일어난 신생내막 부분에서 발현이 증가한 것으로 관찰되었다. (16) BMPR2 knockdown 유도 내피간엽이행은 HMGA1 knockdown에 의해 감소하는데 이는 HMGA1이 BMPR2 신호전달을 조절하여 내피간엽이행의 유도하는 주요 매개체임을 시사한다. (16) 

2.2.2 Hypoxia 신호전달

만성 저산소에 의한 폐동맥 고혈압 유도와 내피간엽이행과의 연관성은 동맥, 세동맥, 미세혈관 등에서 규명되었으나 아직 자세한 분자 기전에 대한 추가 연구가 필요한 실정이다. (9,14,15,20,21) 저산소는 산소 항상성을 유지하는 데 중요한 조절자인 hypoxia-inducible factor (HIF) family (HIF1-α, HIF2-α)를 활성화시키는데 HIF는 폐혈관 내피간엽이행을 일으키는 주요인자로 알려져 있다. (2,3) 한 보고에 따르면 HIF-1α는 전사인자 Twist1의 프로모터 부분에 결합하여 내피간엽이행을 유도하며 HIF-1α knockdown에 의해 저산소 유도 내피간엽이행이 완화되었다. (15) 다른 연구진 역시 Twist1과 내피간엽이행과의 연관성을 보고하였는데 Twist1 과발현은 Smad2/3의 인산화와 TGFβR2 발현을 증가시켜 내피간엽이행을 유도하지만 Twist1 돌연변이(Twist1S42A)는 내피간엽이행을 일으키지 않았다. (22) 또한 혈관내피세포 특이적 Twist1 knockout mice 만성 저산소 모델에서는 혈관 리모델링이 현저히 감소하였다. (22) HIF 단백질은 prolyl hydroxylase domain protein 2 (PHD2)에 의해서 분해되는데 저산소 환경에서는 PHD2의 발현이 낮아져 HIF 단백질이 핵 안으로 이동하여 활성화된다. (2,3) 특발성 폐동맥 고혈압 환자에서 분리한 폐 혈관내피세포에서 PHD2 발현이 감소하고 HIF-2α, Snail, Slug의 발현이 증가함이 관찰되었으며 혈관내피세포 특이적 PHD2 knockout mice는 정상 산소 환경에서도 심각한 폐고혈압 표현형을 보였다. (9) 반면 혈관내피세포 특이적 HIF-2α knockout mice는 저산소 유도 폐고혈압을 발병을 예방하는 효과가 있었다. (9) 

저산소 유도 내피간엽이행에 중요한 역할을 하는 miRNA에 대해서도 보고되었다. (14,23) 저산소 유도 동물 및 세포 모델에서 증가한 miR-27a는 Smad5의 발현을 감소시켜 Snail과 Twist1을 억제하던 Inhibitor of DNA Binding 2 (Id2)를 감소시키는 기전으로 내피간엽이행을 일으킨다고 보고되었다. (14) 또한 저산소 유도 폐동맥 고혈압 신생아 rat 모델의 폐 조직에서 증가한 miRNA를 프로파일링 하여 선별된 miR-126-5p는 폐고혈압 신생아의 혈장과 rat 모델의 폐 조직에서 증가해 있으며 PI3K (p85β)와 AKT serine 473의 인산화를 억제하여 내피간엽이행을 유도하는 것으로 보고되었다. (23) 

2.2.3 NF-κB 와 Notch 신호전달

NF-κB는 전사인자로 내피간엽이행 유도조건에 의해 inhibitor of κB (IκB)와 결합하고 있던 p65/p50 subunit이 핵내로 이동하여 활성화된다. 여러 연구를 통해 NF-κB의 핵내 이동과 활성화 증가가 내피간엽이행 관련 전사인자 및 miRNA 조절과 밀접한 연관이 있다는 사실이 다양한 in vitro 및 in vivo 모델에서 규명되었다. (12,24) TGFβ에 의해 증가한 miR-21은 Akt-NF-κB 신호전달을 통해 Snail을 증가시켜 내피간엽이행을 유도한다는 보고가 있다. (24) 또한 NF-κB가 miR-130a의 프로모터에 결합하여 발현을 증가시키고 타겟유전자인 BMPR2의 발현저하로 이어져 내피간엽이행이 유도된다는 연구결과도 발표되었다. (25) 본 연구진은 NOD1 agonist인 g-dglutamyl-meso-diaminopimelic acid (iE-DAP) 유도 내피간엽이행 모델에서 miR-139-5p의 감소와 Akt/NF-κB 활성화를 보고한 바 있다. (26) NF-κB 신호와 관련한 인자들이 내피간엽이행에 중요하다는 사실이 밝혀지면서 이들의 조절에 따른 내피간엽이행 억제 효과를 확인한 논문들이 보고되었다. (25-27) 한 연구진에 따르면 IκBα (AA) mutant 플라스미드 과발현 in vitro 모델과 지속적인 inactivated mutated IκBα을 발현하는 mice 모델에서 폐동맥 고혈압 표현형과 내피간엽이행이 감소하였다. (27) 이 논문에서는 MCT 유도 동물모델의 내피간엽이행 과정에서 NF-κB가 BMP–Smad–Id–Notch3 신호전달을 조절한다는 사실을 규명하였다. (27) Notch family는 Notch1,2,3,4로 구성된 막관통수용체 (transmembrane receptor)로 리간드 Jagged 1, Jagged 2, Delta-like 1, 3, 4에 의해 활성화되어 intracellular domain (세포내 도메인)이 생성된다. (2) 활성화된 Notch (Notch4IC, Notch1IC)와 Jagged1은 미세혈관내피세포의 내피간엽이행을 일으킨다고 보고되었다. (19) 또한 폐동맥 고혈압 환자와 동물모델에서 증가하는 Galectin-3 (Gal-3)은 Jagged/Notch1을 활성화시켜 내피간엽이행을 유도한다. (28)

이와 같이 TGFβ-BMP 신호전달의 불균형을 비롯하여 NF-κB, HIF, miRNA 등 내피간엽이행 유도에 중요한 각종 인자와 분자기전에 대해 알아보았다. 이는 내피간엽이행 과정에서 일어난 비정상적인 신호전달을 회복시키는 것이 폐동맥 고혈압을 치료하는 전략이 될 수 있음을 시사한다. 또한 여러 논문에서 내피간엽이행에 관여하는 각 신호전달 간의 crosstalk을 규명했다. 때문에 내피간엽이행 억제 치료제 개발을 위한 적절한 표적인자를 선정하기 위해서는 기전에 대한 연구가 추가로 필요하다. 다음 단락에서는 현재까지 내피간엽이행 억제를 통한 폐동맥 고혈압 완화 효과를 확인한 연구를 면밀히 살펴보고 치료제로서의 가능성을 확인해보고자 한다. 

2.3 폐동맥 고혈압의 내피간엽이행 표적 치료제 가능성

폐동맥 고혈압의 치료는 주로 prostacyclin analogue, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase-5 억제제와 같은 혈관 확장제를 사용하는데 이는 증상을 완화시키고 진행을 늦출 수는 있으나 명확한 치료법이 아니다. (2) 최근에 내피간엽이행을 표적하는 것이 혈관 리모델링을 완화할 수 있는 새로운 치료 접근법으로 거론되고 있으므로 앞서 언급한 분자기전을 조절하는 내피간엽이행을 억제 연구를 소개하고자 한다. 

대표적으로 폐동맥 고혈압과 가장 밀접한 연관성을 가진 TGFβ-BMP 신호전달을 조절하는 전략이 보고되었다. CD26/dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4)은 TGFβ 신호전달을 촉진하여 내피간엽이행을 일으키는 것으로 알려져 있는데 DPP-4 inhibitor인 sitagliptin에 의해 내피간엽이행과 폐동맥 혈관 리모델링이 억제되는 것이 동물모델에서 입증되었다. (13) 또한 폐동맥 고혈압 동물모델에서는 BMPR2와 BMP7의 발현저하를 보이는데 아데노바이러스 기반 BMPR2 과발현 혹은 recombinant BMP7 (rhBMP7) 주입으로 비정상적인 BMP 신호전달을 회복시키자 혈관 리모델링이 억제되고 심장 기능이 향상되는 효과를 보였다. (20,29) 또한 in vitro 모델에서도 rhBMP2, rhBMP7에 의한 내피간엽이행 억제가 관찰되었다. (20,29) 최근에는 Paeoniflorin이 Smad1/5 인산화와 BMPR2 발현을 회복시켜 치료 효과가 있음이 확인되었다. (30) 

내피간엽이행 과정을 매개하는 것으로 잘 알려진 인자인 miRNA를 조절하는 방법 역시 치료 전략이 될 수 있다. 렌티바이러스를 이용한 miR-181b-5p 과발현은 내피간엽이행을 억제하고 폐동맥 고혈압의 표현형인 우심실수축기압력 (RVSP), 평균 폐동맥압 (mean PAP), 폐동맥 두께가 감소하는 효과를 보였다. (11) 또한 miR-130a 억제제와 ginsenoside Rg3에 의한 miR-139-5p 발현은 NF-κB의 활성을 억제하여 내피간엽이행을 억제시킨다고 보고되었다. (25,26) 앞서 IκB 돌연변이에 의한 내피간엽이행 억제효과를 언급하였는데 이를 통해 NF-κB 신호전달을 표적하는 것이 치료 전략으로서 가능성이 있음을 확인하였다. (27) NF-κB-Snail 신호전달을 억제하는 Hydrogen sulfide 역시 내피간엽이행을 억제하고 폐동맥 고혈압을 완화하였다. (12) 또한 내피간엽이행에서 증가하는 Notch 기전의 억제제인 3,5-difluorophenyl acetyl-L-alanyl-L-2- phenylglycine tert-butyl ester (DAPT) 역시 내피간엽이행 감소 효과를 보였다. (28)

이와 같이 내피간엽이행이 일어나면서 비정상적으로 조절되는 분자기전과 후성유전학적 인자를 조절하는 것이 폐동맥 고혈압의 새로운 치료 전략이 될 수 있음이 규명되었다. 하지만 내피간엽이행에 다양한 분자기전이 관여하는 만큼 임상적 치료제 개발을 위해서는 폐동맥 고혈압과의 명확한 기전에 대한 추가 연구가 필요하다.​ 

3. 결론

본 글에서는 폐동맥 고혈압의 원인인 내피간엽이행의 역할과 특징을 살펴보고 이를 표적으로 한 폐동맥 고혈압 치료전략에 대해 논의해보았다. 현재의 폐동맥 고혈압의 치료는 증상을 완화하고 삶의 질을 개선하는 정도에서 그칠 뿐 아직 명확한 치료제가 없기 때문에 새로운 치료제 개발이 시급하다. 내피간엽이행에 대한 연구는 비교적 최근에 시작되었으나 많은 연구진이 내피간엽이행이 폐동맥 고혈압의 주요 원인이며 이를 억제하는 것이 치료 효과가 있음을 규명하였다. 특히 내피간엽이행은 가역적인 과정이므로 질병의 초기단계에 일어나는 이 과정을 조절하는 것은 질병의 예방과 치료에 모두 도움이 될 것으로 기대된다. 내피간엽이행은 폐동맥 고혈압 뿐만 아니라 암, 동맥경화증, 신생내막형성 등 다양한 질병에서 연관이 있음이 보고되었으므로 내피간엽이행 표적치료제는 혈관내피세포 기능장애가 동반되는 다양한 질병에 적용 가능성이 높다. 그러나 임상 적용에는 신중을 기할 필요가 있다. 혈관내피세포는 정상과 질병 상황에서 장기별로 기능과 표현형이 다르기 때문에 특정 혈관이 내피간엽이행 유도 신호에 더 민감할 가능성이 있기 때문이다. 따라서 혈관내피세포 이질성(Heterogeneity) 측면에서 내피간엽이행 과정과 관련된 분자 기전을 정확히 이해한다면 혈관상 특이적 (vascular bed-specific) 치료제를 개발하는 데도 도움이 될 것이다. 

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