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Translational Research

난소암과 암줄기세포

  • 작성자

    권병수(경희대학교)
  • 작성일자

    2020-12-07
  • 조회수

    1738

난소암과 암줄기세포
 
권병수
경희대학교병원 산부인과
kbsgyonco@naver.com


개요
 난소암은 선진국에서 발생빈도가 높으며 전 세계적으로 매년 24만명의 새로운 환자가 발생하고 15만명이 사망하는 치명적인 암이다[1]. 국내 난소암 발병률은 유방암, 자궁경부암에 이어 3위의 주요 부인암이며, 최근 서구화된 생활 방식, 고령화 사회 진입으로 인해 발병률은 최근 20년간 4배 이상 증가하였다[2]. 암 치료 전략의 발전에 힘입어 유방암과 자궁경부암의 5년 생존률이 10%이상 향상을 보인 것과 대조적으로 난소암은 58.7%에서 62%로 3~4% 향상에 불과한 실정이며 이러한 이유 중 하나는 유방암이나, 자궁경부암은 선별검사에 의하여 조기 발견이 가능한 반면 난소암의 경우에는 자각 증상이 거의 없고 검증된 선별검사 방법이 없어 환자의 75%이상이 진행된 3, 4기에 진단되기 때문이다. 그러나 난소암의 초기 진단 단계에서 타 장기로의 전이된 진행성병기에도 불구하고 화학항암치료에 대한 치료 반응률이 높아 난소암의 표준 치료법인 최적의 수술적 종양감축술(Optimal cytoreduction)과 백금 기반의 보조 화학항암요법을 받은 환자에서 50-70%의 높은 완전 관해율(Complete remission)을 기대할 수 있다. 그러나 5년 내에 40-60%의 높은 비율의 환자에서 재발하며 일반적으로 재발암의 경우 어떠한 치료 방법으로도 완치를 기대하기는 어렵기 때문에 선제적으로 재발을 막기 위한 새로운 방향의 연구가 요구된다. 난소암의 초기에 높은 항암치료 반응률과 더불어 높은 재발 빈도 등의 임상적 특징과 함께 난소암 종양의 이질성(Heterogeneity of malignant Cells)과 관련한 연구들이 보고되면서[3] 종양 내에 서로 다른 특성을 지닌 암줄기세포(Cancer stem cell) 이론이 주목받고 있다.

난소암에서 암줄기세포
 1994년 Lapidot등에 의해 급성골수성백혈병(Acute myeloid leukemia)에서 종양을 형성할 수 암줄기세포가 처음으로 분리되었으며, 이러한 암줄기세포가 마우스 모델에서 백혈병의 유발이 가능함이 보고되었다[4]. 이후 유방암과 뇌종양에서 암줄기세포의 존재가 보고되면서 다양한 고형암종으로 연구가 확대되었다. 2005년도 Bapat등이 난소암 환자의 복수로부터 세포 부유배양법을 통해 암줄기세포를 분리하여 줄기세포 마커인 Nestin, Nanog, Oct4 등의 발현 증가를 확인하였으며, 분리된 암줄기세포를 마우스에 주입 시 종양형성능력(Tumorigenicity)과 종양 내 이질성 유도를 입증하였다[5]. 지금까지 연구결과를 바탕으로 일반적으로 인정되는 암줄기세포의 특징은 (1)종양형성능이 높아 이종 이식 동물모델에서 일반 암세포들 보다 100–1000배 적은 세포수로 종양 형성이 가능 (2)장기 배양(Multiple-passage culture) 후에도 무제한적인 자가 재생분열(Self-renewal)이 가능 (3)다양한 형질을 지닌 세포들로 분화가 가능하는 점이다[6]. 악성 종양의 이질성은 암줄기세포의 높은 종양형성능, 자가재생과 분화능 등의 특징들과 일치하며, 줄기세포에 의한 종양 내 이질성이 중요한 이유는 여러 연구결과에서 암줄기세포들이 다양한 항암제에 대한 저항성을 가지고 있어, 항암치료에서 살아남은 암줄기세포가 암의 재발 및 항암치료 내성에 핵심적인 역할을 담당하기 때문이다. 암줄기세포 연구를 위해서 이질적 종양내에 2%하의 소수로 존재하는 암줄기세포의 존재를 확인하고 분리하기 위한 마커 발굴이 중요한데 지금까지 여러 연구결과를 통해 암줄기세포 마커들이 보고 되고 있으며 더 나아가 종양 유형에 따른 신뢰성 있고 특이적인 암줄기세포의 바이오마커를 찾는 것이 중요하겠다. 지금까지 다양한 난소암 줄기세포 마커들이 발견되었으며, CD133, CD44, c-kit와 같은 세포 표면 항원들이 기반을 이룬다. CD44는 세포 표면에 발현되어 세포 외 기질(Extracellular matrix: ECM)의 hyaluronic acid를 주된 ligand로 사용하는 세포접착분자로 다양한 세포내 시그널 전달에 관여한다. 난소암 이외에도 전립선암, 췌장암, 두부 경부암 세포 상피종 등에서 CD44를 발현하는 암줄기세포들이 이차 종양 생성능력이 있음이 관찰되었다. CD133은 prominin-1으로 알려진 세포막 당단백으로 콜레스테롤에 결합하여 세포분화 및 상피-중간엽 상호작용(Epithelial-mesenchymal interaction)에 근본적인 역할을 하는 hedgehog 신호 전달에 관여한다고 보고 되었으며, 뇌종양이나 전립선, 결장, 난소, 췌장암의 암줄기세포 선별에 유용한 마커이다. 암줄기세포의 또 다른 표지인자로 ALDH(Aldehyde dehydrogenase) 효소가 중요한 것으로 보고되고 있으며, ALDH는 난소암, 유방암, 급성 백혈병, 전립선암, 간암에서 활성이 증가되어 있는 것으로 보고되고 있어, 암줄기세포의 선택적 치료를 위한 타깃 효소로 많은 연구가 진행되고 있다.

암줄기세포의 임상적 관련성 
 암줄기세포가 교모세포종, 대장암 또는 췌장암 등 다양한 고형종양에서 불량한 생존률과 연관이 있다는 것이 보고되었다. 난소암에서도 원발암(Primary tumor)과 비교 시 재발성암에서 CD44의 레벨이 증가되어 있다고 보고 되었으며, 최근 2161명의 난소암 환자가 포함된 메타 분석 결과에서 CD44의 레벨의 증가는 진행성 병기 및 불량한 5년 생존률과 관련이 있음이 보고되었다[7]. 다른 난소암 줄기세포 마커로 알려진 NANOG의 레벨 증가도 저조한 항암 반응성 및 생존률 감소와 관련이 있음이 보고 되었다. 이외에 CD133과 ALDH의 레벨증가도 항암 저항성 및 나쁜 임상 병리학적 예후 인자들과 관련이 보고 되었다. 또한 유전자 발현 프로파일에 기초한 기능 유전체학(Functional genomics)결과에서도 줄기세포능 관련 유전자의 발현이 높은 아군집(Subpopulation)들이 나쁜 임상적 예후와 관련됨이 보고 되었다.

암줄기세포의 치료 현황
 암줄기세포는 종양의 진행, 약물 내성, 전이 및 재발에 중요하게 작용하기 때문에, 암줄기세포를 표적으로 치료제 개발이 진행되고 있으며, 암줄기세포의 표면항원, ABC 운송체, 암줄기세포 특이 신호전달 경로 등을 타겟으로 연구가 활발히 진행되고 있다. 암줄기세포의 세포 표면항원인 CD44, CD113에 대한 항체나 발현을 억제시키는 shRNA (short hairpin RNA)는 난소암을 포함한 다양한 암종에서 치료효과가 있음이 검증되었다. 난소암에서 small hyaluronate 올리고당류 (Oligosaccharide)는 CD44–hyaluronan 결합을 저해하였으며, 이는 암줄기세포의 약물 배출능 (Drug efflux pump)과 종양형성능 감소를 유도할 수 있음이 보고되었다[8]. 여러 암줄기세포에서 약물내성과 관련된 ABC(ATP-binding casssette) 수송체의 발현 증가가 보고 되었으며, Cyclosporine A, VX710, Tariquidar, fumitremorgin C, tryprostatin A 등의 ABC 운송체의 활성 억제제를 이용한 암줄기세포의 제거 연구가 진행되고 있다. 또한 암줄기세포에서 자가 재생분열을 조절하는 Notch를 억제할 수 있는 gamma-secretase 억제제는 전임상 시험에서 암줄기세포를 제거할 수 있음이 보고되었으며, gamma-secretase억제제 중 하나인 RO4929097는 백금 항암제 저항성 재발성 난소암을 대상으로 임상시험 중에 있다[9]. 

결론
 난소암의 경우 암줄기세포가 암의 재발과 항암치료 저항성의 중요 인자이자 치료 표적이라는 증거가 날로 쌓이고 있다. 난소암 줄기세포에 대한 체계적인 분자신호 기전들이 밝혀지고 있는 만큼 임상 환경에서 적용할 수 있는 여지도 그만큼 커져가고 있다. 남아있는 중요한 과제는 종양내에 소수로 존재하는 암줄기세포를 효과적으로 발견하는 것이다. 기존의 암줄기세포 연구들은 초회종양감량술(Primary debulking surgery)로부터 획득한 조직을 대상으로 연구가 진행되었으며, 이러한 암조직의 경우 매우 소량의 암줄기세포가 존재하며 항암치료에 노출된 적이 없기 때문에 난소암의 발암과정 연구에 더욱 적합할 것으로 판단된다. 반면에 재발암 조직의 경우 이전 항암치료에 저항성이 있는 높은 밀도의 암줄기세포를 포함하고 있기 때문에 난소암의 재발 및 항암치료 저항성과 관련된 특이적 암줄기세포 마커의 발견에 더욱 적합하며 이를 위해서는 기초와 임상연구자 간의 체계적 협력연구가 중요하다 하겠다.

참고문헌 
1. RL Siegel, KD Miller, A Jemal. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018 Jan;68(1):7-30.
2. MC Lim, YJ Won, MJ Ko, Miseon Kim, SH Shim, et al. J Gynecol Oncol. 2019 Jan;30(1):e38.
3. TA Yap, M Gerlinger, PA Futreal, L Pusztai, C Swanton. Intratumor heterogeneity: seeing the wood for the trees. Sci Transl Med 2012 Mar;4(127);127.
4. T Lapidot, C Sirard, J Vormoor, B Murdoch, T Hoang, et al. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice. Nature. 1994 Feb; 367(6464):645–8. 
5. SA Bapat, AM Mali, CB Koppikar, NK Kurrey. Stem and progenitor-like cells contribute to the aggressive behavior of human epithelial ovarian cancer. Cancer Res. 2005 Apr 15;65(8):3025-9. 
6. T Reya, SJ Morrison, MF Clarke, IL Weissman. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature. 2001 Nov 1;414(6859):105-11.
7. J Lin, D Ding. The prognostic role of the cancer stem cell marker CD44 in ovarian cancer: a meta-analysis. Cancer Cell Int. 2017 Jan 5;17:8.
​8. GS Mark, D Lu, BT Lauren, G Daniel, Z Yiping, et al. Inhibition of functional hyaluronan-CD44 interactions in CD133-positive primary human ovarian carcinoma cells by small hyaluronan oligosaccharides. Clin Cancer Res. 2009 Dec 15;15(24):7593-7601.
9. DP Ivan, KW Michelle, AC Blaise, W Hal, AW Stephen, et al. A phase II study of single-agent RO4929097, a gamma-secretase inhibitor of Notch signaling, in patients with recurrent platinum-resistant epithelial ovarian cancer: A study of the Princess Margaret, Chicago and California phase II consortia. Gynecol Oncol. 2015 May;137(2):216-22.

 

 

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