생화학분자생물학회

NitroSynapsin ameliorates hypersynchronous neural network activity
in Alzheimer hiPSC models

    서진수​ (대구경북과학기술원 (DGIST) 뇌·인지과학전공)​

알츠하이머병은 퇴행성 뇌질환의 대표적인 질환인 치매의 주 원인으로 알려져 있다. 우리사회를 포함하여 전 세계 인구의 급속한 노령화에 따라 알츠하이머병 환자 수가 증가하면서 치료제 개발의 요구가 높아지고 있으나, 안타깝게도 아직까지 이 병에 대하여 효과적인 치료제는 개발되어 있지 않아 현재도 많은 연구자들이 알츠하이머 병변 발현을 예방하거나 억제할 수 있는 방법을 찾기 위하여 병리기전 연구에 노력을 기울이고 있다.

 2006년 Sinya Yamanaka 박사 연구팀에서 상피세포를 줄기세포(유도만능줄기세포, induced pluripotent stem cells)로 전환시킬 수 있는 방법을 발표하면서 알츠하이머병 환자의 상피세로를 줄기세포로 그리고 이를 다시 뇌 세포로 분화시켜, 병리적 현상 발현 전단계의 알츠하이머병 세포는 어떠한 특징적 모습을 보이는지 그리고 병리 현상을 유도하는 원인이 무엇인지를 밝히고자 하는 연구들이 수행되기 시작하고 있다.

본 논문의 저자들은 가족성 알츠하이머병을 일으키는 APPswe, PSEN1 M146V 변이를 보유한 유도만능줄기세포를 가지고 뇌 신경세포와 뇌 오가노이드를 제작하였다. 그 결과 두 유전적 변이를 가지고 있는 뇌 신경세포에서는 이들 변이가 정상으로 교정된 대조군 세포에 비교하여 과잉흥분성 (hyperactivity) 을 보였고, 세포 내 칼슘의 농도 변화 역시 보다 높고 급격한 양상을 띄는 것이 관찰되었다. 이 뇌 신경세포들의 증가된 활성은 주변 세포들과 동시 발생적으로 일어난다는 것이 multi-electrode array 실험으로 확인되었고, 이러한 양상은 만능줄기세포에서 제작된 뇌 오가노이드에서도 동일하게 나타났다.

나아가 연구진은 이러한 비정상적 신경세포의 활성이’extrasynapse 특이적 NMDA receptor’ 의 길항제인 nitrosynapsin 에 의하여 회복되는 것을 관찰하였다.

본 연구는 실제 알츠하이머병 환자들의 뇌에서 관찰되는 신경세포의 과잉활성화가 만능줄기세포 유래 뇌 신경세포와 뇌 오가노이드에서도 재현되고, 현재 알츠하이머병 환자들에게 사용되는 memantine 보다 효율적으로 NMDA receptor 를 억제할 수 있는 nitrosynapsin 에 의해 이 현상이 정상화 됨을 보임으로써 알츠하이머병 치료를 위한 연구 모델과 타겟을 제시하였다는데 의의가 있다.

출처 : Mol Psychiatry (2020). https://doi.org/10.1038/s41380-020-0776-7

대구경북과학기술원 (DGIST) 뇌·인지과학전공​ 서진수

그림 1. 알츠하이머병 환자의 뇌와 환자 유래 뇌 신경세포/뇌 오가노이드에서의 비정상적 과잉활성화