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비후각조직에서 후각수용체의 발현과 기능

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  • 작성일자

    2017-01-01
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    762

비후각조직에서 후각수용체의 발현과 기능

(Ectopic Odorant Receptor: Expression and Function) 

 

 

 

 

 

 

              


김지훈                            구재형

DGIST 뇌.인지과학전공             DGIST .인지과학전공 

kjinn@dgist.ac.kr               jkoo001@dgist.ac.kr

 



1. 서론

  인간에게는 크게 다섯 가지의 감각이 있다. 사물에 반사된 빛을 인지하는 시각(Vision), 공기의 진동을 탐지하는 청각(Sound), 다른 대상과의 접촉을 감지하는 촉각(Touch) 그리고 화학감각(Chemical Senses)이라고 지칭하는 음식의 맛을 느끼는 미각(Taste)과 냄새를 인지하는 후각(Smell)을 통틀어 오감(五感)이라 일컫는다. 이러한 다섯 가지의 감각을 통하여 인간은 주변의 상황에 대한 정보를 얻을 수 있고, 수집된 정보를 토대로 상황에 대한 해석을 하며 적합한 행동을 선택 및 수행한다.


  후각(Olfaction)은 생물의 진화 과정에서 아주 오래된 감각 기관이지만, 인간의 경우 빛을 인지하는 시각이 상대적으로 발달하면서 후각에 대한 의존도가 낮아졌다는 학설도 있으나 이와 반대되는 의견도 있다. 하지만 동물에게 후각은 생존에 필수적인 여러 정보를 제공하는 감각기관이다. 후각을 통하여 짝짓기를 시작하거나 맹수의 냄새를 맡고 도망가기도 하며, 자신의 소변 냄새로 영역 표시를 하기도 한다. 인간의 경우, 비록 의식적으로 정확히 인지하지는 않더라도 무의식의 수준에서 후각 정보는 우리에게 영향을 미친다. 코에서 인지된 후각 정보는 곧장 뇌의 후각신경구(Olfactory Bulb)로 넘어가는데, 이 후각신경구는 행복이나 공포 같은 감정이나 행동, 욕구, 기억 등을 조절하는 둘레계통(Limbic System)에 속한다. , 우리가 인지한 냄새가 어떠한 냄새인가를 판별하는 데서 그치는 것이 아니라, 그 자체로 감정적인 반응을 이끌어 낼 수도 있다는 것이다. 냄새를 통해 과거의 감정을 기억할 수 있다는 프루스트 효과(Proust Effect)가 그 예이다.

 

  이렇듯 주변 환경의 정보를 인지하는 것은 인간은 물론 모든 생명체에게 중요한 일인데, 이와 같은 환경에 대한 인지는 유기체의 수준을 넘어서 개개의 세포 수준에서도 활발히 일어나는 현상이다. 세포들은 주변의 세포들이 분비하는 호르몬이나 신경전달물질, 염증반응에서 생겨난 사이토카인(Cytokines), 혹은 음식물 대사과정에서 나오는 대사체(Metabolites)를 인지하고, 그에 따른 반응을 한다. 세포가 이렇듯 주변 환경을 인지할 수 있도록 도와주는 것이 바로 G단백질 연결 수용체(G Protein-Coupled Receptor; GPCR)이다. GPCR은 사람에게는 약 800개 생쥐에는 약 1,700개 가량 존재한다. 이 수용체는 세포막에 발현하고 외부의 환경을 인지하여 내부의 세포 항상성을 조절할 수 있는 기능으로 인하여 제약회사 약개발(Drug Development) 타깃의 50%를 차지하고 있다. 이러한 이유로 여러 종류의 GPCR이 활발히 연구되고 있다. 후각수용체(Odorant Receptor; OR)GPCR의 많은 부분을 차지하지만(생쥐와 인간의 GPCR 각각 70%50%), 그 기능은 이름에서 알 수 있듯이 냄새를 맡는 후각 조직(Olfactory Tissue)에서만 집중되어 있다. 하지만 최근에 후각 조직이 아닌 다른 여러 조직에서 발현한다는 것이 차세대염기서열 기술(Next Generation Sequencing; NGS) 등의 분석 기술의 발단을 통하여 밝혀지고 있다. 마치 우리가 냄새를 맡듯, 우리 몸의 여러 세포들이 그 세포에서 발현하는 OR을 통하여 주변의 냄새를 맡을 수도 있다는 것이다. 이러한 현상을 OR의 이소적 발현(Ectopic Expression)이라 부른다. , 특정단백질의 발현과 기능이 일치하지 않는다는 것이다. 그렇다면 이소적 후각수용체(Ectopic OR)가 어떠한 비후각조직에서 어떠한 역할을 하는지 살펴보도록 하자.

 

 

2. 본론


2-1 이소적 후각수용체 발현 (Ectopic Odorant Receptor Expression)


  앞서 소개한 것처럼 ORGPCR에 속하며, 주로 코의 후각상피신경세포(Olfactory Sensory Neurons; OSNs)에서 발현하여 냄새를 인지하는 첫번째 막수용체이다. OR의 존재가 밝혀진 이후 (1), Ectopic OR은 포유류의 생식세포에서 벨기에 과학자 Parmentier 박사와 Vassart 박사에 의해 1992년 처음 보고되었다 (2). 뒤이어 혀 상피 (3), 심장 (4), 생식기 (5), 척삭 (Notochord) (6), 비장 (7), 췌장 (8), 혈액 (9), 난소 (10), 태반 (11), (12), 신장 (13), (14) 등의 비후각조직에서 OR의 발현이 보고되었다. 그러나 이렇게 발현이 보고된 대부분의 조직과 세포에서 해당 OR의 정확한 기능에 대해서는 거의 알려지지 않은 상태이다.

2-2 이소적 후각수용체 기능 (Ectopic Odorant Receptor Function)


  OROSNs에서 공기 중의 냄새를 인지하는 기능을 담당한다. 냄새 분자가 OR과 결합하면, OR에 연결된 G단백질(Golf)이 분리되고, 분리된 G단백질은 Adenylyl Cyclase3(AC3)를 활성화시킨다. 활성화된 AC3는 세포 내 ATP를 사이클린 AMP(cAMP)로 변환시키게 되고, 이렇게 형성된 cAMP에 의해 Cyclic Nucleotide Gated Channel(CNG)이 열리게 되어 세포가 활성화된다 (15, 16). 이러한 일련의 과정을 통하여 OSNs은 냄새 정보를 뇌로 보낼 수 있게 된다. Ectopic OR의 경우도 이와 비슷한 방법을 통하여 해당 세포에서 반응할 것으로 예상하나 아직 연구가 미비한 상태이다. 후각 정보를 담당하는 OSNs과는 달리 Ectopic OR의 기능은 해당 OR이 발현한 세포의 본래 역할에 따라 다양한 기능을 수행한다. 최근 Ectopic OR 기능에 대한 보고가 증가되고 있으나 대표적인 사례인 세포 이동, 증식, 대사/혈압/저산소증 조절에 대한 연구 결과를 중심으로 설명하고자 한다. 지면이 한정되어 있어 모든 경우를 실을 수 없어 미안할 따름이다.




2-2-1 세포 이동 (Migration)

​  후각 정보는 동물들에게 특정 대상의 위치를 가르쳐주는 중요한 정보이다. 음식을 찾는 행동이나 포식자를 감지하는 행동 등은 이러한 후각 정보에 의존하고 있다. 몇몇의 Ectopic OR을 발현하는 세포들도 이와 같은 맥락에서 후각 정보를 이용하여 세포 이동에 관여한다.


  Spehr et al (2003)는 사람의 정자에서 Ectopic OR이 발현하고, 이 수용체를 통하여 정자가 특정한 냄새를 따라 움직인다는 내용을 Science지에 발표했다 (17). 생식세포에서 OR이 보고 된지 12년만의 결과이다. 그들은 hOR17-4가 인간의 정자에서 발현하는 것을 확인하고, 어떠한 냄새가 해당 OR을 활성화시킬 수 있는지 측정했다. 그 결과 그들은 Bourgeonal이라는 냄새가 정자 발현 hOR17-4와 결합함을 밝혔고, 사람의 정자를 이용한 실험에서, 정자들이 Bourgeonal을 따라 움직인다는 것을 밝혀냈다. 거의 같은 시기에 Dr. Touhara는 생쥐의 정자 또한 같은 기작에 의해 이동한다는 것을 규명하였다.


  Griffin et al (2009) 또한 Ectopic OR을 통한 근육 세포의 생성 및 이동에 대한 연구를 발표했다 (18). 그들은 MOR23이 근육 세포에서 발현하는 것을 확인하였고, 리간드인 Lyral을 처리하여 해당 OR이 근육 세포에서 세포 이동, 재생성 등 여러 가지 기능에 관여한다는 것을 밝혔다.



2-2-2 세포 증식 (Proliferation)


  암세포 성장의 촉진과 관련하여서도 Ectopic OR의 기능이 여럿 보고되었다. 가장 대표적으로는 Prostate-Specific G Protein Coupled Receptor(PSGR)을 들 수 있다 (19). 사실 PSGROR51E2(생쥐에서 Olfr78)라는 OR의 하나이지만, 그 이름처럼 전립선 암의 지표로 더 유명하다. 최근에는 이러한 PSGR이 인간의 피부 세포(Melanocyte)에서 발현하여 기능을 한다는 것이 밝혀졌다 (20). PSGR의 리간드인 베타아이오논(Beta-Ionone)은 인간의 피부 세포에서 멜라닌(Melanin)의 형성을 촉진하였고, 피부 세포의 증식을 억제하였다. 또한 간암 세포에서 OR1A2가 발현하는 것이 확인되었고, 해당 OR의 리간드인 Monoterpene(-)-Citronellal은 세포의 증식을 억제시키는 것이 밝혀졌다 (21). PSGR과 구조가 유사한 OR51E1도 전립선 암과 관련 지어 연구가 되었는데, OR51E1(Olfr558)의 리간드인 Nonanoic Acid가 전립선 암세포의 증식을 억제함이 밝혀졌다 (22).

 

  또한 암세포뿐만 아니라 골수성백혈병과 관련하여서도 Ectopic OR OR51B5의 연관성이 보고되었다 (23). 해당 OR을 활성화시키는 리간드 Isononyl Alcohol은 환자의 혈액 세포를 활성화시켰고 세포의 증식을 억제하였다. 같은 세포에서 OR2AT4와 이의 리간드 Sandalore도 비슷한 역할을 수행함이 밝혀졌다 (24). 이처럼 Ectopic OR은 암세포 및 다른 질병들과 관련되어 많은 연구가 이루어지고 있으며 치료제 개발의 타깃으로 많은 가능성을 보이고 있다.



2-2-3 대사 (Metabolism)

 

​  Kang et al (2015)은 췌장에서 발현하는 OR에 대해 보고했다 (8). 췌장은 글루카곤(Glucagon), 인슐린(Insulin) 등의 대사과정에서 필수적인 호르몬들이 분비되는 기관으로 혈당의 정도를 조절하는 기능을 담당한다. 그들은 췌장에서도 글루카곤의 분비를 담당하는 알파 세포에서 Olfr544의 발현을 확인하였다. 또한 Olfr544의 리간드인 Azelaic Acid를 처리하여 글루카곤의 분비가 조절됨을 확인하였다. 또한 Sheperd et al (2016)Olfr1393의 발현을 신장에서 확인하였고, Olfr1393 녹아웃 생쥐의 제작 및 연구를 통하여 이 OR이 신장에서 당의 재흡수와 관련이 있음을 보였다 (25).



2-2-4 혈압 (Blood Pressure)


  Pluznick et al (2013)Ectopic OR을 통한 혈압 조절의 기작을 규명하고 PNAS에 보고 하였다 (13). 그들은 Olfr78이 신장에서 발현함을 확인하였고, OR의 기능을 밝히기 위해 Olfr78의 리간드 스크리닝을 수행하였다. 결과 장내미생물(Gut Microbiota)에 의해 만들어진다고 알려진 아세트산(Acetic Acid)과 프로피온산(Propionic Acid)Olfr78과 결합한다는 것을 찾아냈다. 이러한 리간드를 처리한 결과 혈압이 감소함을 확인하였고 이러한 양상이 Olfr78 녹아웃된 생쥐에서 사라짐을 확인함으로써 Olfr78이 혈압 조절에 관여함을 밝혔다.

2-2-5 저산소증 (Hypoxia)


  Chang et al (2016)Ectopic OR과 호흡이 관련이 있다는 것을 증명하고 Nature에 보고 하였다 (26). 그들은 앞서 소개된 Olfr78의 이소적 기능에 초점을 맞추었는데, 유전자 조작 생쥐를 이용하여, OR이 경동맥체(Carotid Body)의 사구 세포(Glomus Cell)에서 발현함을 확인하였다. 이 세포는 혈중 산소의 농도를 감지하는 역할을 한다. 이 연구진은 체내에 산소가 부족하면 근육에서 젖산(Lactate)이 만들어지는데, 이 젖산이 Olfr78과 결합하여 산소가 부족하다는 신호를 만들어내게 된다는 것을 밝혔다. 나아가 Olfr78 녹아웃된 생쥐에서는 산소가 부족할 때 호흡이 가빠지는 현상이 나타나지 않음을 보여, Olfr78과 저산소증의 관계를 정립하였다.



2-3 이소적 후각수용체의 리간드 (Ligand for Ectopic Odorant Receptor)


  Ectopic OR의 기능과 가장 밀접하게 관련이 있는 것은 해당 OR을 활성화시킬 수 있는 리간드이다. 하지만 어떤 OR이 어떤 리간드와 반응하는지에 대해서는 알려진 것보다 알려지지 않은 것이 훨씬 많은 실정이다. Ectopic OR을 연구하는 사람들은 해당 OR의 리간드가 무엇인지 새로이 밝혀내야 함은 물론, 밝혀낸 리간드가 실제 상황에서 어떻게 해당 조직에 영향을 끼칠 수 있는지에 대해서도 규명하여야 한다. 이에 대해 연구자들은 크게 세 가지의 접근을 통하여 Ectopic OR의 리간드에 대한 당위성을 설명한다. 첫 번째는 대사과정을 통한 생성이다. 섭취된 음식들은 여러 소화기관을 거치면서 잘게 쪼개진다. 이러한 작은 분자들을 대사체(Metabolite)라고 하는데, 많은 종류의 대사체들이 OR을 활성화시킬 수 있다. 두 번째는 음식을 통한 것이 아닌 질병 및 감염균과 관련된 대사체를 통한 접근이다. 암세포가 증식하면서 평소와 다른 양상의 다양한 대사체들이 생겨난다. 이러한 대사체와 Ectopic OR의 기능, 특히 암세포의 증식과 관련된 기능은 밀접히 관련되어 있을 가능성이 높다. 이것과 더불어 감염균(Pathogen) 및 장내 미생물(Gut Microbiota)에 의해 유도되는 대사체를 예로 들 수 있다. 마지막으로는, Ectopic OR이 발현하는 조직 자체 혹은 그 주변에서 리간드가 생성되는 경우가 존재한다. 저산소증 상태에서 생겨나는 젖산이나 근육에서 생성되는 Lyral 등이 이러한 경우에 속한다. 실제로 OR의 리간드는 하나로 고정된 것이 아니기 때문에 많은 Ectopic OR의 리간드는 이처럼 특정 조직에서 생겨나는 화학물질과 반응할 가능성이 높다.




2-4 이소적 후각수용체 연구의 문제점 및 해결방안

​  현재 Ectopic OR을 포함한 모든 OR 연구의 가장 큰 어려움은 각각의 OR과 반응하는 냄새 분자들에 대한 정보가 부족하다는 것이다. 이렇듯 리간드가 알려지지 않은 OROrphan OR이라 부르는데, 어떠한 냄새 분자가 OR과 반응할지 모르기 때문에, Ectopic OR 기능 연구는 상당히 제한적이다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 많은 연구자들이 OR과 리간드의 결합을 측정하기 위한 다양한 방법을 고안하였다 (27).

 

  가장 대표적으로 사용되는 것은 세포를 이용한 선별(Screening)이다. 세포를 이용하기에 상대적으로 빠르게 많은 테스트를 통제된 환경에서 수행할 수 있다는 장점이 있다. 최근에는 Saito et al (2004)에서 도입된 Hana3A 세포가 많이 사용되고 있다 (28). Hana는 일본어로 를 의미하는데, 이 세포는 실제 OSNs을 모방하여 다양한 보조 단백질(Accessary Protein)들이 들어있어, OR의 발현을 도와준다. 이렇게 OR을 발현시킨 세포에서 여러 가지 냄새를 처리하고 칼슘(Ca2+)cAMP 등의 세포내전달인자(2nd Messenger) 검사를 통하여 반응성을 확인할 수 있다(De-Orphanization). 하지만 이러한 방법은 실제 동물 수준에서 OR과 냄새 분자의 반응성과 완전히 일치하지 않는다는 단점이 있다.


  이와 반대로 동물 수준에서 검증하는 방법도 존재한다. 살아있는 동물에게 냄새를 처리한 뒤 후각신경구에서 발생하는 칼슘, pH 등 여러 가지 신호들을 분석하여 OR과 냄새 분자의 결합을 확인하는 방법이다. 하지만 이러한 방법은 실제 동물 수준에서의 검증이기 때문에 신뢰도가 높지만 세포처럼 많은 냄새 분자를 검사하기 힘들다는 단점이 있다. NGS 기술이 발전함에 따라, 최근에는 살아있는 동물에게 냄새를 처리한 다음 발생하는 다양한 OR의 전사체 발현 양상(Transcriptional Profile)을 분석하는 방법을 이용하여 해당 냄새에 반응하는 OR을 찾아내는 방법도 시도되고 있다.

 

  Ectopic OR 연구의 또 다른 문제점은 OR에 대한 항체(Antibody)가 부족하다는 것이다. 다른 단백질들의 경우, 해당 단백질에 특수적인 항체를 이용하여 그 단백질이 어디에 있는지, 그리고 얼마나 있는지에 대한 연구가 가능하다. 하지만 OR의 경우 정확도가 높은 항체가 절실히 부족한 실정이다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 많은 연구자들이 유전자 조작 동물을 사용하여 Ectopic OR의 발현과 기능을 연구하고 있다. 유전자 조작을 통하여 형광단백질(GFP)과 같은 형광물질을 OR과 같이 발현시키면, 이 형광을 이용하여 해당 OR이 발현하는 위치를 찾을 수 있다. 하지만 Ectopic OR은 몸 전체에서 발현할 수 있기 때문에 유전자 조작 동물을 사용하더라도 그 발현을 놓칠 수도 있고, OR의 종류 역시 1,000 개가 넘기 때문에 모든 유전자 조작 동물을 만드는 것에도 한계가 존재한다.

 

  이와 같은 문제에 대해 구재형 교수와 그의 연구팀은 후각시스템의 표지 단백질인 Olfactory Marker Protein(OMP)을 이용한 해결 방안을 제시하였다 (29). OMP 항체는 오랜 기간 후각신경세포만을 식별하는 표지 항체로 사용되어 왔다. 그러나 최근 연구 결과를 통하여 OMP는 후각신경세포뿐만 아니라 이소적으로 발현하는 OR과 많은 경우 함께 발현한다는 것을 증명함으로써 OMPEctopic OR 세포의 선별을 위한 표지자로 사용할 수 있다는 것이다. , OMP의 이소적 발현 세포는 어떤 Ectopic OR 발현을 대변할 수 있다는 것이다. 점차적으로 위와 같은 Ectopic OR 기능 연구의 걸림돌이 해결되고 있으나, 여전히 위와 같은 문제점은 이 분야의 연구자들이 풀어야 할 가장 우선의 과제일 것이다.

 

 

3. 결론


  후각(Olfaction)은 동물의 생존에 있어 가장 중요한 감각 중 하나이다. 이러한 후각 정보는 코의 OSNs에 있는 OR에 의해 최초로 인지되는데, 우리가 맡을 수 있는 다양한 냄새처럼 다양한 OR이 코 안에 존재한다. 최근에는 OSNs이 아닌 다른 비후각조직에서의 OR에 대한 보고가 활발히 이루어지고 있으며 (30), 이러한 Ectopic OR의 기능에 대한 연구도 최근 들어 매우 활발히 진행 되고 있다. Ectopic OR의 연구는 GPCR을 통한 세포와 외부 환경의 의사소통이라는 점에서, 마치 동물이 냄새를 통해 주변 환경을 인식하듯, 우리 몸의 다양한 세포들이 주변 환경과 교류하는 새로운 패러다임(Paradigm)을 제시한다. 하지만 Ectopic OR은 알려진 리간드가 부족하고 특이적 항체가 없어 발현을 확인하기 힘들다는 문제점 때문에 연구에 어려움을 겪는다. 이러한 문제점을 푸는 것이 가장 큰 과제이며 이를 해결함으로써 우리 몸에서 OR을 통한 정보전달 및 몸의 항상성(Homeostasis) 유지 및 역할에 대한 연구가 한층 더 활발해질 것이다. 이로 인해 막수용체 중 가장 큰 패밀리인 OR이 코가 아닌 다른 조직과 세포에서 어떠한 중요한 역할을 하기에 긴 진화 기간 동안 퇴화 되지 않고 여전히 이소적 발현을 하고 있는지 그 비밀을 밝힐 수 있을 것이다.


  마지막으로 유전체학(Genomics) NGS의 발달로 많은 연구자들이 각자의 연구 분야에서 많은 전사체(Transcriptome) 정보를 얻게 되었다. 대부분의 경우, 전사체 데이터에서 OR에 대한 정보는 노이즈(Noise)로 처리하고 무시하기 쉽다. “코가 아닌데 왜 이것이 나오는가?” 혹은 가장 많은 유전자 패밀리이니 오염(Contamination)으로 인해 나온 것 아닌가?”라는 이유 때문이다. 이 글을 읽는 연구자들은 자신이 획득한 데이터를 신뢰한다면 지금부터라도 다시 한번 주의 깊게 데이터를 분석하기 바란다. 그 안에 각 분야에 해당하는 Ectopic OR 기능의 숨은 비밀이 있을지 모른다. 한가지 꼭 잊지 말아야 할 것은, 본 연구자의 결과에 의하면 DNA Array에 있는 OR Probe는 제대로 된 Ectopic OR의 발현 양상을 말해 주지 못하나 RNA-seq. 데이터는 Ectopic OR의 발현을 잘 대변해 주는 신뢰도 높은 데이터이다.

 

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