생화학분자생물학회

Aldehyde dehydrogenase 1a1 mediates a GABA synthesis pathway in midbrain dopaminergic neurons

한기훈 (고려대학교 의과대학 뇌신경과학교실)

​중뇌(Midbrain) 도파민 신경세포는 다양한 뇌영역에 대해 도파민을 분비함으로써 운동조절, 보상학습 등에 관여한다. 2012년에 보고된 논문에 따르면, 중뇌 도파민 신경세포는 선조체(Striatum)의 Spiny Projection 신경세포를 대상으로 도파민 뿐 아니라 억제성 신경전달물질인 GABA 또한 분비할 수 있다(Co-Release). 또한, 중뇌 도파민 신경세포에서는 GABA를 시냅스 소포(Synaptic Vesicle)로 운송하는 과정에서 일반적인 GABA 운송체인 VGAT 대신 VMAT2 단백질이 관여한다(Nature. 2012 11;490(7419):262-6.).

위의 배경을 바탕으로, 본 논문에서는 크게 두 가지 새로운 발견을 하였다. 첫째, 중뇌 도파민 신경세포에서는 GABA를 합성하는 방법이 일반적인 억제성 신경세포의 그것과 다르다는 점이다. 일반적인 억제성 신경세포의 경우, 두 종류의 Glutamate Decarboxylase(GAD65 또는 GAD67) 단백질이 관여하는 반면 중뇌 도파민 신경세포에서는 Putrescine을 출발물질로 활용하여 Diamine Oxidase(DAO)와 Aldehyde Dehydrogenase(ALDH1a1) 단백질이 GABA 합성에 관여한다. 둘째, 중뇌 도파민 신경세포의 선조체에 대한 GABA 분비가 생쥐의 알코올 섭취 행동에 관여한다는 점이다. 생쥐에 대한 알코올 투여는 도파민 신경세포에서의 GABA 분비를 감소시켰으며, Aldh1a1^-/- 생쥐는 알코올 섭취와 선호도가 정상 생쥐에 비해 증가하였다.

본 연구는 중뇌 도파민 신경세포에서의 GABA 합성기전을 확립하였을 뿐 아니라, 그 생리학적 기능을 규명하였다는 점에서 중요한 의미가 있다. 사람에서 알코올 중독 및 남용 행동과 Aldh1a1 유전자의 변이와의 연관성이 보고되었다는 점도 이러한 발견의 중요성을 뒷받침한다.

논문 출처: Science. 2015 2;350(6256):102-6

저자: Kim JI, Ganesan S, Luo SX, Wu YW, Park E, Huang EJ, Chen L, Ding JB 

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그림 1. 중뇌 Substantia Nigra Pars Compacta 도파민 신경세포에서의 GABA 합성 및

선조체 Spiny Projection 신경세포에 대한 도파민과 GABA Co-Release 과정

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