생화학분자생물학회

Mechanistic Evaluation and Translational Signature of Gemcitabine-induced Chemoresistance by Quantitative Phosphoproteomics Analysis with iTRAQ Labeling Mass Spectrometry

정혜진 (선문대학교 건강보건대학 BT융합제약공학과)

 췌장암은 5년 생존율이 5% 미만인 여전히 치료가 어려운 소화기 계통의 악성 종양으로, 1차 화학요법 약물로서 Gemcitabine이 사용되고 있으나 내재적 혹은 후천적 약물 저항성으로 인해 Gemcitabine 치료에 한계를 겪고 있다. 최근 연구보고에 따르면 Gemcitabine 치료가 오히려 췌장암 줄기세포의 발달을 촉진함으로써 화학요법 실패의 주요 원인이 됨을 제시하였다. 본 논문에서 저자들은 Gemcitabine 치료 후 췌장암에서 획득된 줄기세포의 활성화 기전을 밝혀내기 위해, iTRAQ Labeling 기반 Phosphoproteomics 분석 기법을 적용하여 Gemcitabine 처리에 의해 변화가 일어난 인산화 단백질과 신호전달 경로를 분석하였다 (그림 1). 다른 발현 양상을 보이는 인산화 단백질들의 Gene Ontology 분석과 KEGG 분석을 통해 AMPK, mTOR, PI3K/Akt 신호전달 경로가 췌장암 줄기세포 특성의 유도와 췌장암의 악성화에 기여함을 규명하였다. Gemcitabine 처리 후 p-AMPK의 발현이 감소했는데, AMPK 활성제와 Gemcitabine의 병용 처리 시 췌장암 줄기세포가 감소함을 확인하여 AMPK 활성화가 췌장암 세포의 Gemcitabine에 대한 화학 요법 감수성을 증가시킬 수 있음을 발견하였다. 또한 Gemcitabine 처리 후 p-Akt와 p-mTOR의 발현이 증가하였고, PI3K/Akt 및 mTOR 억제제와 Gemcitabine의 병용 처리 후 췌장암 줄기세포가 감소함을 확인하여 PI3K/Akt 및 mTOR 신호전달 경로의 억제가 췌장암 환자에게 Gemcitabine의 화학 요법 효능을 향상시킬 수 있음을 보여주었다. 결론적으로 본 논문은 Gemcitabine 치료 후 췌장암 줄기세포가 더 성장하는데 기여하는 신호전달 경로를 밝혀내어 Gemcitabine 치료에 대한 췌장암세포의 감수성을 증가시킬 수 있는 핵심 타깃과 치료 전략을 제시하였다.

논문출처 : Sci Rep 7(1):12891. 2017
저자 : Duan, Q., Zhao, H., Zhang, Z., Li, H., Wu, H., Shen, Q., Wang, C., Yin, T.

그림 1. iTRAQ Labeling 기반 Phosphoproteomics 분석 흐름도 및 Gemcitabine 처리에 의해 발현변화를 보인 인산화 단백질의 수