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중추신경계 및 그 장벽 내 면역시스템 (Immune System in CNS and its barriers)

  • 작성자

    김종신 (포스텍 융합대학원 의과학전공)
  • 작성일자

    2022-12-20
  • 조회수

    3780

중추신경계 및 그 장벽 내 면역시스템

(Immune System in CNS and its barriers)

 

 

 

김종신

포스텍 융합대학원 의과학전공

jskim81@postech.ac.kr

 

1. 서론

 

지금으로부터 70여 년 전으로 거슬러 올라가 Peter Medawar라는 영국 연구자에 관한 이야기로 시작해보자. 당시는 제2차 세계대전 직후로 그는 영국 정부로부터 의뢰를 받아 화상 환자에게 다른 사람의 피부를 이식하면 왜 생착이 되지 않는지에 관한 이식 (transplantation) 연구에 몰두하고 있었다. 어느 날 그는 한 토끼의 피부를 다른 토끼의 피부에 이식하면 곧 거부 반응이 일어나지만 뇌나 안구 내에 이식하면 그 과정이 아주 약하고 더디게 일어난다는 것을 발견하였다. 그는 이러한 현상을 면역특권 (immune privilege)라고 명명하고 뇌나 안구에는 림프관 (lymphatics)이 없어서 항원이 면역계에 노출되지 않기 때문에 나타나는 현상이라고 생각했다 (1).

 

 그런데 최근 Kipnis 등이 뇌를 둘러싸고 있는 장벽 (barrier)인 뇌수막 (meninges) 내에 림프관이 있고 경부 림프절 (cervical lymph node)과 연결되어 있다는 것을 발견하였고 (2), 이러한 림프관의 존재는 사람을 대상으로 한 MRI 연구에서도 입증되었다 (3). 또한 이 림프관뿐만 아니라 뇌 실질 (parenchyma)에는 난황낭 (yolk sac)에서 유래한 조직 상재 면역세포 (tissue-resident immune cells)인 미세아교세포 (microglia)가 있고, 뇌수막, 맥락막총 (choroidal plexus; CP) 등 경계 (border)엔 중추신경계 고유의 면역 니쉬 (immunological niche)가 있어서 다양한 면역세포들이 존재하며 이들이 중추신경계의 발달, 항상성 유지, 노화, 병리 등에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀지고 있다 (4).

 

 이처럼 신경계와 면역계는 과거에 생각했던 것처럼 서로 단절된 것이 아니라 물리적으로 그리고 생물학적으로 서로 긴밀하게 연결되어 있다. 또한 최근 생체 형광 이미징 (in vivo fluorescence imaging), 계통 추적 (lineage tracing), 그리고 단일세포 유전체 기법 (single cell genomics) 등의 발달로 정상 및 질병 상태에서 이들의 역할 및 상호작용을 조직, 세포, 분자 등 다양한 층위에서 이해하려는 시도가 늘고 있다. 이에 필자는 본 종설에서 이러한 중추신경계 고유의 면역시스템을 개괄하고 관련 연구 현황을 소개하고자 한다. 

 

2. 본론

 

2-1. 중추신경계 면역 니쉬 – 뇌수막, 맥락막총, 뇌척수액

중추신경계의 면역 니쉬 (immunological niche)는 뇌 실질 (parenchyma)을 둘러싼 경계 (border) 조직에 있으며 뇌수막 (meninges), 맥락막총 (choroidal plexus; CP), 뇌척수액 (cerebrospinal fluid; CSF) 등이 있다 (4) (그림 A-C).


먼저 뇌수막 (meninges)은 뇌 실질을 둘러싸고 있는 막으로 유막 (pia mater), 거미막 (arachnoid mater), 경막 (dura mater) 이렇게 세 층으로 이뤄져 있고, 경막에는 림프관 (lymphatics)이, 유막과 거미막 사이 지주막하 공간 (subarachnoid space)에는 뇌척수액이 존재한다 (4). 경막 정맥동 (dural sinus) 주위에는 수지상세포 (dendritic cells; DCs), 대식세포 (macrophages) 등 항원제시세포 (antigen-presenting cells; APCs)이 다수 존재하고 이들은 자가반응성 T세포 (autoreactive T cells)에 항원을 제시하여 뇌를 침범하도록 활성화 (license)는 등 면역 감시 (immune patrolling) 역할을 한다 (5, 6). 최근 흥미롭게도 경막 바깥에 있는 두개골 (skull) 내 골수 (bone marrow) 유래 단핵구 (monocytes)가 골수와 경막 사이 채널을 통해 경막 내로 이동 후 대식세포로 분화하여 면역조절 (immunoregulatory) 작용을 한다고 보고된 바 있다 (7). 또한 뇌수막 내 T세포는 여러 사이토카인을 분비하여 신경회로, 인지 및 사회성, 감정 조절에도 관여한다 (8, 9). 

 

 다음으로 맥락막총 (choroidal plexus)은 뇌척수액을 생산, 분비하는 곳으로서 외부는 밀착연접 (tight junction)으로 결합된 상피로 둘러싸여 있고 내부엔 유창혈관 (fenestrated vessels)이 존재한다. 맥락막총은 뇌실 (ventricle)마다 한 개씩 총 네 개가 있고 혈액과 뇌척수액 사이 경계 (blood-CSF barrier)를 통해 면역세포가 드나드는 통로 역할을 한다 (4). 맥락막총에는 다양한 면역세포가 존재하는데 대식세포와 효과기억 T세포 (effector memory T cells)가 다수를 차지한다 (10). 또한 노화가 진행될수록 맥락막총에서 분비되는 단백체 (secretome)에 변화가 일어나서 뇌의 기능에 영향을 미친다는 보고도 있다 (11). 

 

 마지막으로 뇌척수액 (CSF)은 앞서 언급한 대로 지주막하 공간과 뇌실을 순환하는 액체로서 맥락막총에서 생성되어 주로 뇌실을 지나 지주막하 공간에서 거미막과립 (arachnoid granule)을 통해 경막 정맥동을 따라 정맥으로 빠져나간다 (4). 일부는 경막 내 림프관을 통해 경부 림프절 (cervical lymph node)로도 빠져나가기도 하는데 이러한 뇌수막 림프관 경로는 중추신경계 면역감시에 중요하다 (1). 뇌척수액 내 면역세포의 80% 이상은 중심기억 T세포 (central memory T cells)로 알려져 있고 골수세포, B세포, 선천면역세포 등은 혈액에 비해 그 수가 적은 편이다 (12). 최근 들어 뇌 혈관 주위 뇌척수액이 aquaporin 4라는 수분 채널을 통해 조직액 (interstitial fluid; ISF)과 연결되고 이러한 뇌척수액-조직액 교환 시스템 (CSF-ISF exchange system), 즉 글림프 시스템 (glymphatic system)이 중추신경계 노폐물 등을 제거하는데 중요한 역할을 한다고 밝혀지고 있다 (13). 

 

다음으로는 중추신경계 주변 면역 니쉬에 존재하는 다양한 면역세포들에 대해 소개하도록 하겠다 (그림 D).

 

2-2. 대식세포, 단핵구, 수지상세포

먼저 뇌 주변에는 고유한 특성을 가진 대식세포 (macrophages)인 경계 연관 대식세포 (border-associated macrophages; BAMs)가 존재하고, 위치에 따라 혈관주위 (perivascular macrophages), 뇌수막 (meningeal macrophages), 맥락막총 대식세포 (CP macrophages)로 나뉜다 (14). 뇌수막 대식세포는 난황낭 (yolk sac)에서 유래한 연수막 대식세포 (leptomeninges macrophages)와 주로 골수 (bone marrow)에서 유래한 경막 대식세포 (dural macrophages)로 나뉜다 (14). 맥락막총 대식세포는 난황낭과 골수 모두에서 유래한 반면 뇌 실질 혈관주위 대식세포는 미세아교세포 (microglia)처럼 난황낭에서 유래한다 (14). 혈관주위 및 연수막 대식세포는 자기 복제 (self-renewing)를 하지만 경질막 및 맥락막총 대식세포는 시간에 따라 단핵구 (monocytes) 유래 대식세포로 점차 대체된다 (15). 

 

 경계 연관 대식세포 (BAMs)는 Apoe, Mrc1, Pf4, Ms4a7, Stab1, 그리고 Cbr2 등 해당 세포 특이 유전자 (signature genes)를 공통적으로 발현함과 동시에 위치에 따른 특이 유전자 (compartment-specific signatures)도 함께 발현한다 (15). 일반적인 대식세포처럼 경계 연관 대식세포도 MHC 발현 정도에 따라 MHChi와 MHClo 대식세포로 나뉜다. 흥미롭게도 MHChi 대식세포는 MHClo 대식세포에 비해 순환율 (turnover rate)이 높고 경막에 주로 분포하는데 (15) 이는 두개골 (skull) 내 골수 (bone marrow) 유래 골수세포 (myeloid cells)에 의해 대체된 결과로 생각된다 (7). 경계 연관 대식세포는 신경염증이나 변성에서 염증성 사이토카인이나 항원 제시 (antigen presentation) 관련 유전자를 발현한다 (16). 또한 뇌 염증에서 COX2나 PGE2를 발현하여 시상하부-뇌하수체-부신 축을 통해 전신적인 항염증작용을 유도한다는 보고도 있다 (17).

 

 단핵구 (monocytes)는 정상 뇌에서는 거의 발견되지 않고 염증 등 질병 상태에서 뇌를 침범하여 단핵구 유래 대식세포 (monocyte-derived macrophages; MDMs)나 수지상세포 (monocyte-derived DCs)로 분화한다 (18). 현재까지 다양한 단핵구 또는 단핵구 유래 대식세포 아형들이 발견되었고 주위 환경이나 질병 상태에 따라 서로 다른 표현형을 가진다. 단핵구나 단핵구 유래 대식세포는 보통 조직 손상을 일으키지만 IL-10, 성장인자 분비, 사멸된 세포 및 찌꺼기 제거 등 다양한 기전을 통해 손상으로부터 뇌를 보호하기도 한다 (4).

 

 수지상세포 (dendritic cells; DCs) 역시 정상 뇌에는 드물고 주로 뇌수막 (meninges)이나 맥락막총 (CP)에 주로 존재한다 (19). 뇌척수액 (CSF) 내 면역세포의 약 1% 정도를 차지하고 혈액 유래 전구 수지상세포 (blood-derived pre-DCs)나 단핵구 (monocytes)로부터 증식한다 (18, 19). 수지상세포는 자가반응성 T세포 (autoreactive T cells)에 항원을 제시하여 뇌를 침범하도록 활성화 (license)하고, 염증성 사이토카인을 분비하며, 과립구 (granulocytes) 침습을 유도한다 (5). 수지상세포는 크게 골수양 1형 수지상세포 (conventional DC1s; cDC1s), 2형 수지상세포 (cDC2s), 그리고 형질세포양 수지상세포 (plasmacytoid DCs; pDCs), 이렇게 세 가지 아형으로 나누는데, 흥미롭게도 골수양 1형 수지상세포는 맥락막총에, 2형 수지상세포는 뇌수막에 주로 분포한다 (15). 형질세포양 수지상세포는 1형 인터페론을 분비하는 특수한 아형으로 정상에서는 거의 검출되지 않지만 뇌 염증에서 연수막, 혈관주위, 그리고 뇌척수액에서 증가한다고 알려져 있다 (16). 

 

2-3. T세포와 B세포

T 세포는 뇌척수액(CSF) 내 면역세포 중 가장 많은 수를 차지하고, 뇌수막 (meninges)과 맥락막총 (CP)에 상시 존재한다. 중추신경계  T세포는 조직 상재 T세포 (tissue-resident T cells)와 유사하게 기억 (memory phenotype)과 세포독성 (cytotoxicity) 관련 유전자를 발현하는 특성을 가진다 (20). 또한 중추신경계 내에는 다양한 T세포 아형들이 존재하고, 같은 T세포라도 위치나 주위 환경에 따라 다른 기능을 나타낸다. T 세포는 외부 항원에 대응하여 우리 몸을 보호하는데 필수적이지만 신경염증이나 퇴행 질환에서 염증성 사이토카인 등이 과도하게 분비될 경우 뇌에 손상을 일으킬 수 있다 (21). 반면 면역관문억제제 (immune-checkpoint inhibitor)에 의한 T세포 활성화가 알츠하이머병의 경과를 호전시킨다는 보고도 있다 (22). 또한 뇌 주변에 존재하는 IFNγ 양성 T세포나 IL-4 양성 T세포가 과도하게 증가하거나 결핍이 되면 인지, 사회성, 학습 등 뇌 기능에 좋지 않은 영향을 미친다는 연구 결과도 있다 (8, 9). 

 

 또한 조절 T세포 (regulatory T cells; Treg) 역시 다른 T세포와 마찬가지로 병적 상태에서 뇌 실질 및 그 주변 조직에서 발견된다 (6). 이 중추신경계 조절 T세포는 타 장기에 존재하는 조절 T세포와 유사하지만 Htr7과 같은 신경계 특이적인 유전자를 발현하는 것이 특징이다 (23). 조절T세포는 IL-10을 분비함으로써 뇌 염증을 억제하고, 다른 면역세포에 의한 TNF 및 IFNγ 등 사이토카인 분비를 조절한다 (24). 조절 T세포는 뇌 손상에서 amphiregulin 등을 분비하여 별아교세포증 (astrogliosis)을 억제하고 신경 회복을 촉진한다 (23). 또한 알츠하이머병 모델에서 조절 T세포를 제거하면 아밀로이드 베타 (amyloid β)가 제거되어 인지 기능이 개선된다는 보고도 있다 (25).  

 

 다음으로 B 세포는 뇌척수액 내 면역세포의 1% 미만을 차지하지만 염증 상황에서 매우 빠르게 증식한다. 최근 연구에 따르면 경막 정맥동 (dural sinus) 주위에 면역글로불린 A (IgA)를 분비하는 형질세포 (plasma cells)가 존재하고 이 세포군은 병원균의 침입에 대항하는데 중요한 역할을 한다 (26). 또한 다발성경화증 (multiple sclerosis) 환자에서 B세포 고갈 (depletion) 치료가 임상적 효능을 보이는데 이는 중추신경계 면역에서 B세포의 중요한 역할을 한다는 것을 의미한다 (27). 

 

2-4. 기타 호중구, 자연살해세포, 선천T세포 

호중구 (neutrophils) 역시 정상 뇌 실질에서는 거의 발견되지 않고 뇌수막 (meninges)과 뇌척수액 (CSF)에 적은 수가 존재한다. 질병 상태에서 호중구는 호중구 세포외 덫 (neutrophil extracellular traps; NETs)이나 기타 효소 등을 분비하여 미세혈관을 폐쇄함으로써 뇌 손상을 유발한다고 알려져 있다 (28). 자연살해세포 (natural killer (NK) cells)는 병리 상태에서 뇌 실질이나 뇌척수액에서 발견된다. 자연살해세포는 일반적으로 뇌 손상을 악화시키지만 자가면역 반응을 억제하는 효과도 있다. 그 예로 다발성경화증 동물모델에서 아세틸콜린 양성 자연살해세포는 뇌 손상을 억제한다 (29). γδ T세포는 뇌수막, 뇌척수액, 뇌 실질에서 발견되고 중추신경계 염증 진행 및 악화에 관여한다. γδ T세포는 선천 T세포 중 하나로 태아 때부터 뇌수막 내 존재하고 IL-17 발현을 통해 시냅스 가소성을 조절하며 불안과도 관련되어 있음이 보고된 바 있다 (30).

 

3. 결론

 

다시 Peter Medawar로 돌아와 보자. 그는 후천성 면역관용 (acquired immune tolerance)의 발견 등 면역학 분야에 공헌한 업적으로 1960년 노벨생리의학상을 수상한 뛰어난 과학자이다. 이러한 그가 중추신경계의 면역특권 (immune privilege)이라는 현상을 기술한 이후 신경계와 면역계의 단절은 한 동안 도그마로 받아들여져 왔다. 

 

 그러나 과학이 늘 그러하듯 이러한 도그마에 의문을 품은 도전적인 과학자들이 있었고 이들에 의해 면역특권은 활발히 재발견 그리고 재해석되고 있다. 뇌와 척수 등 중추신경계 역시 다른 장기와 마찬가지로 우리 몸의 면역시스템에 의해 늘 감시 및 보호받고 있다는 것이다. 다만 한 가지 차이가 있다면 이것이 장기 내부가 아니라 장기 주변의 면역 니쉬를 통해 이뤄지고 있다는 점이다. 어쩌면 이 경계 (border)가 중추신경계의 복잡하고 미세한신경 구조와 기능을 온전히 유지하려는 힘(원심력)과 이들을 외부 항원으로부터 안전하게 보호하려는 힘(구심력) 사이 최적해 (optimal solution)일지도 모른다. 

 

 이렇듯 그동안 베일에 쌓였던 신경계와 면역계 사이의 경계, 그들의 상호작용은 현재 가장 주목받는 분야 중 하나로 떠오르고 있다. 그러나 우리가 가진 지식은 아직 여전히 부족하며 많은 것들이 수수께끼로 남아 있다. 필자가 볼 때 핵심 과제는 면역계와 신경계가 어떻게 서로 상호작용하는지, 그리고 정상 및 질병에서 그 역할은 무엇인지 분자적인 기전을 밝히는 것이다. 앞으로 많은 연구들이 계속 이어져 이 미지의 수수께끼가 온전히 풀릴 날이 어서 오길 기대해본다.

 



 그림. 중추신경계 주변 면역 니쉬. (A) 뇌수막/두개골, (B) 맥락막총, (C) 뇌척수액, (D) 면역 세포 (이미지 교체: 2023.02.06)

    

4. 참고문헌

 

1. Alves de Lima K, Rustenhoven J and Kipnis J (2020) Meningeal immunity and its function in maintenance of the central nervous system in health and disease. Ann Rev Immunol 38, 597-620

2. Louveau A, Smirnov I, Keyes TJ et al (2015) Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 523, 337-341

3. Absinta M, Ha S-K, Nair G et al (2017) Human and nonhuman primate meninges harbor lymphatic vessels that can be visualized noninvasively by MRI. Elife 6, e29738

4. Croese T, Castellani G and Schwartz M (2021) Immune cell compartmentalization for brain surveillance and protection. Nat Immunol 22, 1083-1092

5. Mundt S, Greter M, Flügel A and Becher B (2019) The CNS immune landscape from the viewpoint of a T cell. Trends Neurosci 42, 667-679

6. Rustenhoven J, Drieu A, Mamuladze T et al (2021) Functional characterization of the dural sinuses as a neuroimmune interface. Cell 184, 1000-1016. e1027

7. Cugurra A, Mamuladze T, Rustenhoven J et al (2021) Skull and vertebral bone marrow are myeloid cell reservoirs for the meninges and CNS parenchyma. Science 373, eabf7844

8. Derecki NC, Cardani AN, Yang CH et al (2010) Regulation of learning and memory by meningeal immunity: a key role for IL-4. J Exp Med 207, 1067-1080

9. Filiano AJ, Xu Y, Tustison NJ et al (2016) Unexpected role of interferon-γ in regulating neuronal connectivity and social behaviour. Nature 535, 425-429

10. Dani N, Herbst RH, McCabe C et al (2021) A cellular and spatial map of the choroid plexus across brain ventricles and ages. Cell 184, 3056-3074. e3021

11. Silva-Vargas V, Maldonado-Soto AR, Mizrak D, Codega P and Doetsch F (2016) Age-dependent niche signals from the choroid plexus regulate adult neural stem cells. Cell Stem Cell 19, 643-652

12. Schafflick D, Xu CA, Hartlehnert M et al (2020) Integrated single cell analysis of blood and cerebrospinal fluid leukocytes in multiple sclerosis. Nat Commun 11, 1-14

13. Rasmussen MK, Mestre H and Nedergaard M (2018) The glymphatic pathway in neurological disorders. Lancet Neurol 17, 1016-1024

14. Mrdjen D, Pavlovic A, Hartmann FJ et al (2018) High-dimensional single-cell mapping of central nervous system immune cells reveals distinct myeloid subsets in health, aging, and disease. Immunity 48, 380-395. e386

15. Van Hove H, Martens L, Scheyltjens I et al (2019) A single-cell atlas of mouse brain macrophages reveals unique transcriptional identities shaped by ontogeny and tissue environment. Nat Neurosci 22, 1021-1035

16. Jordão MJC, Sankowski R, Brendecke SM et al (2019) Single-cell profiling identifies myeloid cell subsets with distinct fates during neuroinflammation. Science 363, eaat7554

17. Serrats J, Schiltz JC, García-Bueno B, van Rooijen N, Reyes TM and Sawchenko PE (2010) Dual roles for perivascular macrophages in immune-to-brain signaling. Neuron 65, 94-106

18. Menezes S, Melandri D, Anselmi G et al (2016) The heterogeneity of Ly6Chi monocytes controls their differentiation into iNOS+ macrophages or monocyte-derived dendritic cells. Immunity 45, 1205-1218

19. Anandasabapathy N, Victora GD, Meredith M et al (2011) Flt3L controls the development of radiosensitive dendritic cells in the meninges and choroid plexus of the steady-state mouse brain. J Exp Med 208, 1695-1705

20. Pappalardo JL, Zhang L, Pecsok MK et al (2020) Transcriptomic and clonal characterization of T cells in the human central nervous system. Sci Immunol 5, eabb8786

21. Gate D, Saligrama N, Leventhal O et al (2020) Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease. Nature 577, 399-404

22. Baruch K, Deczkowska A, Rosenzweig N et al (2016) PD-1 immune checkpoint blockade reduces pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer's disease. Nat Med 22, 135-137

23. Ito M, Komai K, Mise-Omata S et al (2019) Brain regulatory T cells suppress astrogliosis and potentiate neurological recovery. Nature 565, 246-250

24. Liesz A, Suri-Payer E, Veltkamp C et al (2009) Regulatory T cells are key cerebroprotective immunomodulators in acute experimental stroke. Nat Med 15, 192-199

25. Baruch K, Rosenzweig N, Kertser A et al (2015) Breaking immune tolerance by targeting Foxp3+ regulatory T cells mitigates Alzheimer’s disease pathology. Nat Commun 6, 1-12

26. Fitzpatrick Z, Frazer G, Ferro A et al (2020) Gut-educated IgA plasma cells defend the meningeal venous sinuses. Nature 587, 472-476

27. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL et al (2008) B-cell depletion with rituximab in relapsing–remitting multiple sclerosis. N Engl J Med 358, 676-688

28. Kang L, Yu H, Yang X et al (2020) Neutrophil extracellular traps released by neutrophils impair revascularization and vascular remodeling after stroke. Nat Commun 11, 1-15

29. Jiang W, Li D, Han R et al (2017) Acetylcholine-producing NK cells attenuate CNS inflammation via modulation of infiltrating monocytes/macrophages. Proc Natl Acad Sci  U S A 114, E6202-E6211

30. Ribeiro M, Brigas HC, Temido-Ferreira M et al (2019) Meningeal γδ T cell–derived IL-17 controls synaptic plasticity and short-term memory. Sci Immunol 4, eaay5199

 

 

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