생화학분자생물학회

Biomolecular Structural Biology Laboratory, BSBL

(생체분자구조생물학연구실)

​

박재현

성균관대학교 의과대학 의학과 분자세포생물학교실

[연구실 소개]

저희 생체분자구조생물학연구실(Biomolecular Structural Biology Laboratory, BSBL)은 초저온전자현미경(cryo-EM) 단입자분석(single particle analysis)을 핵심 기법으로, 다양한 생화학적·생물물리학적 접근법을 통합하여 세포막 수용체와 바이러스 단백질의 삼차원 원자구조를 규명하고, 이를 바탕으로 신호전달 및 바이러스 감염·증식의 분자적 기전을 원자 수준에서 이해하는 것을 목표로 하고 있습니다. 저희 연구실의 연구는 크게 두 방향으로 진행되고 있습니다. 첫째, G단백질연결수용체(GPCR) superfamily에 속하는 케모카인 수용체 및 지질대사조절 수용체를 대상으로, 리간드 결합에 따른 수용체의 형태 변화(conformational change)와 G protein·β-arrestin 등 하위 신호전달 매개인자와의 결합 양상을 규명하여 수용체 활성화의 구조적 기전을 밝히고 있습니다. 둘째, 바이러스가 숙주세포에 침투, 복제, 증식하는 전 과정에 관여하는 다양한 바이러스 단백질의 구조와, 이들 단백질이 숙주 단백질과 형성하는 상호작용 네트워크를 구조적으로 규명하고 있습니다. 여기에는 바이러스 표면단백질과 숙주 수용체 간의 결합면(binding interface), 바이러스 유전체 복제에 관여하는 효소와 숙주 인자 간의 상호작용, 그리고 숙주세포의 방어 단백질이 바이러스를 인식·제어하는 기전 등이 포함되며, 대표적으로 B형간염바이러스가 숙주세포에 침투하고 이를 저해하는 분자기전을 원자 수준에서 규명한 바 있습니다. 이렇게 확보한 바이러스-숙주 단백질 상호작용의 구조 정보는 진입억제제(entry inhibitor) 및 복제억제제 등 항바이러스 치료제 후보물질을 설계하는 데 핵심적인 구조적 기반을 제공하며, GPCR 및 바이러스 단백질 구조 연구를 통해 축적된 원자 수준의 지식은 구조기반 신약설계(structure-based drug design)의 근간이 되고 있습니다. 궁극적으로 저희 연구실은 이러한 구조생물학적 발견을 바탕으로 다양한 난치성·감염성 질환의 진단 및 치료를 위한 새로운 전략을 제시하는 것을 목표로 하고 있습니다.

[연구내용]

1. GPCR 구조 규명 및 리간드 인식·활성화 기전 연구

저희 연구실은 케모카인 수용체 및 지질대사조절 수용체를 비롯한 GPCR을 대상으로, 리간드 결합에 따라 유도되는 수용체의 형태 변화와 G protein·β-arrestin 등 하위 신호전달 매개인자와의 결합면을 cryo-EM으로 원자 수준에서 규명하고 있습니다. 대표적으로 염증 및 면역반응을 매개하는 케모카인 수용체 CXCR1과 IL-8의 복합체 구조, 그리고 생체 내 대사산물을 인식하는 수용체와 작용제(agonist)의 복합체 구조를 규명함으로써, 단량체 케모카인이 GPCR을 인식하고 활성화하는 새로운 분자기전을 제시하였습니다. 이러한 구조 정보는 자가면역질환 및 대사질환 등 다양한 질환의 치료 표적이 되는 GPCR을 대상으로 한 신약 후보물질 발굴의 구조적 근거를 제공하고 있습니다.

그림 1. Cryo-EM 단입자분석을 활용한 단백질의 삼차원 구조 규명

2. 바이러스 단백질-숙주 단백질 상호작용 구조 규명 및 항바이러스제 개발 연구

저희 연구실은 바이러스가 숙주세포에 침투, 복제, 증식하는 전 과정에 관여하는 다양한 바이러스 단백질의 구조와, 이들 단백질이 숙주 단백질과 상호작용하는 양상을 cryo-EM을 이용하여 구조적으로 규명하고 있습니다. 구체적으로 바이러스 표면단백질과 숙주 수용체 간의 결합면, 바이러스 유전체 복제에 관여하는 효소와 숙주 인자 간의 상호작용, 그리고 숙주세포의 방어 단백질이 바이러스를 인식·제어하는 기전 등을 원자 수준에서 분석하고 있습니다. 대표적으로 B형간염바이러스의 숙주세포 침투 및 저해 기전을 원자 수준에서 규명한 바 있으며, 인플루엔자바이러스 중합효소가 숙주의 핵막수송인자를 이용해 핵 안으로 이동하는 기전 등도 함께 밝혀 왔습니다. 이렇게 얻어진 바이러스-숙주 단백질 상호작용에 대한 구조 정보는 진입억제제(entry inhibitor) 및 복제억제제 등 항바이러스 치료제 후보물질을 설계하는 데 핵심적인 기반으로 활용되고 있으며, 궁극적으로 구조기반 신약설계를 통해 다양한 감염성 질환 치료를 위한 새로운 전략을 제시하는 것을 목표로 하고 있습니다.

그림 2. CXCR1-IL-8 및 HBV 수용체-항바이러스제 복합체의 cryo-EM 구조 

[연구책임자]

박재현 교수

주소: 경기도 수원시 장안구 서보루 2066 성균관대학교 의학관 4313호

전화: 031-299-6079

Email: jaehyun234@skku.edu

Homepage: https://bsbl.skku.edu/home

[연구진 구성]

교수: 박재현

석박사통합과정: Mubaraq, 심희준, 최윤서, 정은진

박사과정: 전소연

석사과정: 이지언, 조연주

[대표논문]

1. Kaho Shionoya†, Jae-Hyun Park†, Toru Ekimoto, Junko S. Takeuchi, Junki Mifune, Takeshi Morita, Naito Ishimoto, Haruka Umezawa, Kenichiro Yamamoto, Chisa Kobayashi, Atsuto Kusunoki, Norimichi Nomura, So Iwata, Masamichi Muramatsu, Jeremy R. H. Tame, Mitsunori Ikeguchi, Sam-Yong Park* & Koichi Watashi* (2024) Structural basis for hepatitis B virus restriction by a viral receptor homologue. Nature Communications

2. Jinta Asami†, Jae-Hyun Park†, Yayoi Nomura†, Chisa Kobayashi†, Junki Mifune, Naito Ishimoto, Tomoko Uemura, Kehong Liu, Yumi Sato, Zhikuan Zhang, Masamichi Muramatsu, Takaji Wakita, David Drew, So Iwata, Toshiyuki Shimizu, Koichi Watashi*, Sam-Yong Park*, Norimichi Nomura* & Umeharu Ohto* (2024) Structural basis of hepatitis B virus receptor binding. Nature Structural & Molecular Biology

3. Jae-Hyun Park†, Kouki Kawakami†, Naito Ishimoto, Tatsuya Ikuta, Mio Ohki, Toru Ekimoto, Mitsunori Ikeguchi, Dong-Sun Lee, Young-Ho Lee, Jeremy R.H. Tame, Asuka Inoue*, Sam-Yong Park* (2023) Structural basis for ligand recognition and signaling of hydroxy-carboxylic acid receptor 2. Nature Communications

4. Naito Ishimoto†, Jae-Hyun Park†, Kouki Kawakami, Michiko Tajiri, Kenji Mizutani, Satoko Akashi, Jeremy R. H. Tame, Asuka Inoue, Sam-Yong Park* (2023) Structural basis of CXC chemokine receptor 1 ligand binding and activation. Nature Communications

5. Jae-Hyun Park, Masashi Iwamoto, Ji-Hye Yun, Tomomi Uchikubo-Kamo, Donghwan Son, Zeyu Jin, Hisashi Yoshida, Mio Ohki, Naito Ishimoto, Kenji Mizutani, Mizuki Oshima, Masamichi Muramatsu, Takaji Wakita, Mikako Shirouzu, Kehond Liu, Tomoko Uemura, Norimichi Nomura, So Iwata, Koichi Watashi, Jeremy R. H. Tame, Tomoyuki Nishizawa, Weontae Lee*, Sam-Yong Park* (2022) Structural insights into the HBV receptor and bile acid transporter NTCP. Nature