생화학분자생물학회

Selection of DNA-encoded Chemical Libraries for Compounds that can Induce Protein Ubiquitination

송민수

대구경북첨단의료산업진흥재단 신약개발지원센터 의약화학부

키워드: 유전자 암호화 라이브러리(DEL), 프로탁, protein of interest (POI) ubiquitination 유도

주졔: POI ubiquitination을 유도하는 Protac-DEL 개발

X. Lu & X. Li 교수 연구팀은 POI ubiquitination을 유도할 수 있는 protac DEL을 세포수준에서 스크리닝할 수 있는 매우 흥미로운 연구를 발표했다. 이는, 기존의 DEL을 활용한 protac 개발 연구, 즉 DEL 스크리닝을 통한 POI binder, E3 ligase binder, linker 발굴(1단계), 이어서 protac 구성에 필요한 나머지 부분을 추가 합성하여 단백질 분해 효능을 확인(2단계)하는 다소 복잡한 과정을 보다 효율적으로 개선한 부분에 의미가 있다. 좀 더 구체적으로는, TUBE pulldown 방법을 통해 ubiquitinated POI를 스크리닝하는 원리이므로 기존의 방법 대비 보다 더 의미있는 단백질 분해제를 도출할 수 있음을 증명하였다. 실험적으로는, 아래 그림과 같이 950개의 protac DEL [ = linker(19) x POI ligand(5) x E3 ligand(10)] 을 합성한 후, 세포 수준에서 TUBE pulldown 방법으로 스크리닝하여 BRD4-BD1 단백질을 DC50 ~9.7 nM의 효능으로 분해하는 물질을 도출할 수 있음을 보였다. 이 연구는 기존의 POI binding 또는 ternary complex 형성에 기반한 스크리닝 방법 대비, 분해제의 기능적 측면에서 보다 효율적인 방법이 될 수 있음을 제시하고 있다. 관련분야 DEL 연구자들에게도 응용 가능성이 매우 높은 연구 내용이 될 수 있을 것이다. 

논문출처: ChemRxiv, Biological and Medicinal Chemistry 2024, Feb. DOI: 10.26434/chemrxiv-2024-rmgtv

저자: Huang C, Liu X, Wu X, Meng L, Lu X, Li X