생화학분자생물학회

Prime editing-installed suppressor tRNAs for disease-agnostic genome editing

유희찬

중앙대학교 약학대학

  유전 질환의 약 4분의 1은 단백질이 중간에서 멈춰버리는 ‘조기 종결코돈(premature stop codon)’ 때문에 발생한다. 이 경우 세포는 기능을 잃은 단백질을 만들거나 아예 단백질을 만들지 못한다. 베이스 에디팅(Base Editing)과 프라임 에디팅(Prime Editing) 같은 정밀 유전자 교정 기술은 이러한 돌연변이를 정확히 고칠 수 있지만, 돌연변이마다 새로운 설계가 필요하다는 한계가 있다. 전 세계적으로 20만 개가 넘는 유전병 변이가 존재하는 상황에서, 돌연변이별 맞춤 치료 전략은 개발과 규제 측면에서 큰 부담이 된다. 이에 본 연구는 “각 유전자를 고치는 대신 번역 체계를 재설계한다”는 새로운 접근을 제안하였다.

이들이 제안한 전략은 PERT(Prime Editing-mediated Readthrough of premature Termination codons)이다. 우리 몸에 이미 존재하는 tRNA 유전자 중 여유가 있는 하나를 프라임 에디팅으로 정밀하게 변환해, stop codon을 인식했을 때 류신(Leucine)을 삽입하고 번역을 계속 진행하도록 하는 ‘suppressor tRNA’로 바꾸는 방식이다. 외부에서 tRNA를 과발현하는 대신, 게놈 내 기존 tRNA를 영구적으로 변환해 자연적 조절 체계 안에서 발현되도록 한다. 즉, 넌센스 돌연변이를 직접 교정하지 않고 번역 과정에서 ‘멈춤 신호’를 우회하는 전략으로, 유전자 교정을 DNA 수정 도구에서 번역 재프로그래밍 도구로 확장한 개념적 전환이라 할 수 있다.

이 접근의 가장 큰 장점은 ‘질병 불문(disease-agnostic)’ 전략이라는 점이다. 특정 돌연변이에 국한되지 않고, 동일한 형태의 조기 종결코돈을 가진 다양한 유전 질환에 공통적으로 적용될 수 있다. 실제로 여러 희귀 질환 모델에서 단일한 프라임 에디터 조합으로 단백질 기능이 회복되었고, 동물 모델에서도 병리 개선이 관찰되었다. 규제와 제조 측면에서도 하나의 플랫폼으로 확장 가능성이 크다.

무엇보다 중요한 것은 안전성이다. suppressor tRNA가 정상 종결코돈까지 무차별적으로 읽는다면 단백질체 전체가 교란될 수 있다. 그러나 전사체(RNA-seq)와 전장 단백질체 분석 결과, 정상 stop codon 이후의 비정상 번역 산물은 검출되지 않았고 전반적인 유전자·단백질 발현 변화도 관찰되지 않았다. 이는 세포 내 종결 인자 작용과 비정상 번역 산물 분해 기전이 정상 종결코돈을 효과적으로 보호하고 있음을 시사한다. 따라서 PERT는 병적 조기 종결코돈은 선택적으로 우회하면서도 생리적 종결 신호는 대부분 유지할 수 있음을 보여준다.

이 전략은 돌연변이마다 새로운 치료제를 설계해야 하는 기존 유전자 교정의 구조적 한계를 넘어, 하나의 편집 플랫폼으로 다양한 질환을 동시에 겨냥할 수 있다는 점에서 차세대 유전자 치료의 패러다임을 바꿀 수 있는 매우 기대되는 접근법이다.

논문출처: Nature 648, 191–202 (2025) https://www.nature.com/articles/s41586-025-09732-2

저자: Sarah E. Pierce, Steven Erwood, Keyede Oye, Meirui An, Nicholas Krasnow, Emily Zhang, Aditya Raguram, Davis Seelig, Mark J. Osborn & David R. Liu 

그림. 질병유발 넌센스(Nonsense)돌연변이를 극복할 수 있는 신개념 프라임 에디팅 전략​